Décrypter les différences individuelles et les résistances à l’immunothérapie
Les immunothérapies ne sont efficaces que chez 30 % des patients. La première priorité des chercheurs est donc de mieux comprendre les mécanismes de l’immunité anticancer, pour améliorer l’efficacité des approches d’immunothérapie et en mettre au point de nouvelles. Des outils d’intelligence artificielle et des biomarqueurs sont développés pour divers cancers, comme le cancer du poumon, le cancer de la peau ou le cancer du rein, afin de prédire la réponse des patients et ainsi éviter une perte de temps avec des thérapies inefficaces. La question économique est aussi en jeu, car ces thérapies sont très coûteuses.
Du point de vue de la résistance aux traitements, la recherche est très active dans de nombreux types de cancers, comme le cancer de la vessie. Des scientifiques ont montré que l’absence d’une molécule, CD226, à la surface des cellules immunitaires en charge de détruire la tumeur, est associée à une résistance à l’immunothérapie. Dans le cas du cancer du rein, c’est une autre molécule associée aux lymphocytes T tueurs, CD27, qui a été mise en évidence pour son rôle dans la résistance. Cette molécule se lie avec la protéine CD70 exprimée par les cellules tumorales, ce qui a pour conséquence la mort des lymphocytes T.
Améliorer l’efficacité des traitements anticheckpoints
De nombreuses recherches sont en cours pour améliorer l’efficacité des anticheckpoints, les utiliser en combinaison avec d’autres traitements, et en développer de nouveaux. Plusieurs hypothèses sont avancées pour expliquer pourquoi les anticheckpoints ne fonctionnent pas chez tous les patients. Tout d’abord, toutes les cellules cancéreuses ne présentent pas des récepteurs PD-L1 à leur surface, ce qui limite l’efficacité des traitements. De plus, les chercheurs ne pensent pas avoir isolé tous les checkpoints bloquant les cellules du système immunitaire. D’autres checkpoints comme LAG-3, TIGIT ou NKG2A sont de plus en plus étudiés pour leur potentiel immunothérapeutique.
Une autre piste d’explication réside dans la quantité d’antigènes tumoraux, les molécules particulières exprimées à la surface des cellules cancéreuses. En effet, plus une cellule cancéreuse présente d’antigènes et plus elle a de chances de stimuler le système immunitaire. Les cancers du poumon et les mélanomes expriment beaucoup d’antigènes tumoraux : les chercheurs pensent que c’est probablement pour cela que les anticheckpoints donnent des résultats spectaculaires. Identifier de nouveaux antigènes tumoraux et comprendre leur dynamique constitue donc un enjeu fort de la recherche sur l’immunothérapie.
Le phénomène de « tumeurs froides » pourrait également intervenir dans le manque d’efficacité des anticheckpoints chez certains patients. Des cancers sont en effet associés à de très faibles taux de lymphocytes T et ne déclenchent pas d’inflammation locale. Les chercheurs essaient de saisir pourquoi.
Développer les autres formes d’immunothérapie
Le comportement des anticorps et des cellules immunitaires utilisés en immunothérapie, au niveau de la tumeur, représente également une voie d’étude importante. Les chercheurs s’intéressent à d’autres cellules que les lymphocytes T CD8 tueurs de tumeurs, comme les lymphocytes T CD4 et les lymphocytes Natural Killer (NK), qui pourraient aussi contribuer aux processus immunitaires permettant la destruction des cellules cancéreuses. Ils développent des anticorps trispécifiques pour activer les cellules NK et les rapprocher de la tumeur pour mieux la détruire, ainsi que des cellules CAR-NK, sur le même principe que les cellules CAR-T.
Des approches visant à soutenir le système immunitaire d’une manière plus globale pour renforcer l’impact des immunothérapies sont aussi en cours d’évaluation. La piste d’un nouveau vaccin est par exemple envisagée. Par ailleurs, à la suite de la découverte de vaisseaux sanguins contribuant à l’afflux de globules blancs au niveau de la tumeur, les chercheurs travaillent sur des traitements visant à en augmenter le nombre et ainsi, à renforcer l’efficacité des immunothérapies. Enfin, une équipe a récemment mis au jour un nouveau médicament, cGAMP-VLP, capable de stimuler un système biologique accélérant la réponse aux traitements.
Explorer le rôle du microbiote intestinal dans la réussite des traitements
Le microbiote intestinal fait l’objet d’une attention particulière. Composé des milliers de milliards de bactéries qui peuplent naturellement nos intestins, il joue un rôle essentiel pour notre santé, en participant notamment au bon fonctionnement de notre système immunitaire. Des chercheurs ont montré que la composition du microbiote intestinal chez des patients atteints de mélanome permet de déterminer ceux qui répondront le plus efficacement à une immunothérapie de type anti-CTLA-4 et ceux qui présenteront les effets secondaires digestifs les plus sévères. Très récemment, un probiotique a montré de premiers résultats d’efficacité pour améliorer la réponse à l’immunothérapie dans le cancer du rein. On peut ainsi penser que manipuler la composition du microbiote intestinal des patients pourrait constituer une voie intéressante pour élargir l’utilisation de l’immunothérapie.
Réduire les effets secondaires des immunothérapies
Les effets secondaires de l’immunothérapie sont en général plus rares et surtout très différents de ceux des thérapies anticancer conventionnelles. Il peut s’agir d’une fatigue générale accompagnée d’un syndrome grippal avec fièvres et courbatures, d’éruptions cutanées, de légères diarrhées et éventuellement d’une perturbation du fonctionnement de la thyroïde. Plus rarement, les patients peuvent développer des pathologies inflammatoires sévères comme des pneumopathies, des colites et des hépatites, ou des symptômes auto-immuns. Les chercheurs tentent de comprendre les facteurs de risque de toxicité de ces immunothérapies afin de mettre au point des moyens de les atténuer, notamment en rendant les traitements plus spécifiques.
Identifier de nouvelles cibles pour l’immunothérapie
En parallèle de l’ensemble de ces activités, les chercheurs s’évertuent toujours et encore à mettre au jour de nouveaux mécanismes à cibler afin de développer de nouvelles immunothérapies contre le cancer. Dans le cas du cancer du sein « triple négatif », la découverte du rôle de la cathepsine D dans l’agressivité de la maladie en a fait une cible de choix pour la mise au point de traitements. Les premiers résultats obtenus chez l’animal ont été positifs et se poursuivent aujourd’hui. Une démarche similaire a été menée dans le cadre du cancer du foie, en ciblant une protéine à la surface des cellules, DDP4, pour augmenter l’afflux de cellules immunitaires directement sur le site de la tumeur.
