Des anticorps de lamas pour soigner la schizophrénie

Philippe Rondard : Notre équipe travaille sur le glutamate, qui est responsable de la transmission très rapide d’information d’un neurone à l’autre dans le système nerveux central. Il y a plus de 40 ans, il a été découvert dans notre laboratoire que le glutamate agit sur des récepteurs particuliers dans le cerveau, et que ces derniers seraient probablement des cibles thérapeutiques intéressantes pour les maladies psychiatriques et neurologiques.

Cependant, aucune molécule visant ces cibles thérapeutiques n’est arrivée sur le marché. Nous pensons que ces échecs sont liés à un manque de spécificité des molécules développées : elles ne vont pas uniquement toucher la cible thérapeutique visée, mais également d’autres protéines du cerveau.

Pour faire face à cette problématique, on pourrait utiliser des anticorps. En effet, ces protéines, que le système immunitaire produit pour reconnaitre les agents pathogènes comme les bactéries ou virus, sont très spécifiques vis-à-vis de leur cible. Mais la possibilité réelle de les utiliser contre les maladies du cerveau est une question débattue. En effet, leur taille les empêche de rentrer facilement dans le cerveau, qui est entouré par une barrière protectrice le séparant du sang et empêchant les grosses molécules de passer. Pour l’instant, les seuls anticorps utilisés dans ce domaine sont dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, mais leur taux d’entrée dans le cerveau reste très faible et il y a même un questionnement sur leur véritable efficacité.

Philippe Rondard : Il y a plus de vingt ans, un groupe de chercheurs belges a découvert par hasard, lors de tests avec des étudiants, que les chameaux produisaient une famille d'anticorps particuliers, plus petits que les autres. Depuis, on a observé que tous les camélidés (lama, chameau, dromadaire…) possèdent ces anticorps particuliers, à partir desquels on peut isoler facilement la partie qui va reconnaitre la cible, et obtenir ainsi une molécule 10 fois plus petite qu’un anticorps classique. Ils sont donc à la fois plus faciles à produire, et potentiellement plus efficaces : leur petite taille leur permet de pénétrer non seulement dans le cerveau, mais aussi dans les synapses, les zones de communication entre les neurones où sont localisées certaines des cibles thérapeutiques.

Jean-Philippe Pin : Nous pensons que ces anticorps peuvent être utiles contre de nombreuses maladies psychiatriques, comme la schizophrénie, et des maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer. La question était donc de prouver que ces anticorps pouvaient être utilisés pour des maladies du cerveau.

La schizophrénie est un bon exemple par lequel commencer, car les modèles dont on dispose permettent de faire des expériences plus rapidement que dans les modèles de maladie d’Alzheimer, par exemple.

De plus, les traitements actuels contre la schizophrénie améliorent bien les** symptômes dits « positifs », comme les hallucinations, mais mal les symptômes dits « négatifs », comme le retrait social ou les difficultés cognitives**. Notre hypothèse était que les anticorps que l’on développe pourraient être efficaces sur les symptômes négatifs du fait de leur spécificité, et c’est ce que montrent nos premières expériences. Les effets durent une semaine, ce qui est un autre avantage pour cette pathologie où la prise du traitement peut être une vraie problématique. Philippe Rondard : C’est aussi une pathologie pour laquelle il y a eu peu de nouveaux traitements au cours des dernières décennies. Cela est en partie lié au manque de financements sur les maladies psychiatriques, car il y a des tabous autour de ces maladies.

Jean-Philippe Pin : Nous souhaitons améliorer et développer davantage ces anticorps contre la schizophrénie. Nous sommes accompagnés dans cet objectif de prématuration par la Fondation pour la Recherche Médicale ainsi que la Région Occitanie, et soutenus par la Société accélératrice de Transfert Technologique de Montpellier (SATT AxLR).

Il faudra ensuite que nous puissions produire ces anticorps avec des normes de qualité qui permettent de l’utiliser chez l’humain pour pouvoir envisager des essais cliniques.

Pour moi, cela représente l’aboutissement d’un rêve : je travaille sur ce projet depuis quarante-et-un an. Lors de la découverte de ces récepteurs du glutamate, mon pari était qu’une molécule qui ciblerait ces récepteurs serait sur le marché avant ma retraite. Je ne sais pas si ça sera le cas, mais j’espère en tout cas que nos résultats permettront de redonner de l’espoir aux patients touchés par ces maladies.