21 avril 2020

Des pistes inédites pour prévenir l’apparition du diabète de type 1

En résumé

Roberto Mallone est professeur des universités et praticien hospitalier à l’université de Paris et à l’hôpital Cochin, dans le service de diabétologie du Pr Étienne Larger. Il codirige, avec Sylvaine You, l’équipe « Diabète de type 1 : tolérance, biomarqueurs et thérapies cellulaires » à l’institut Cochin, à Paris.

300 000€

Financement attribué à Roberto Mallone Équipe FRM 2019 pour cette recherche.

Les travaux du Pr Roberto Mallone remettent en question la compréhension que l’on avait du diabète de type 1.

À l’institut Cochin, à Paris, il travaille avec son équipe pour prévenir l’apparition de cette maladie insidieuse et découvrir des approches d’immunothérapie* alternatives au traitement par l’insuline.

Le diabète de type 1 (DT1) représente 10 % des cas de diabète, soit plus de 300 000 personnes atteintes en France.

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Le projet en détails

Il s’agit dune maladie auto-immune, dans laquelle le système immunitaire attaque les cellules bêta du pancréas, spécialisées dans la production d’insuline. Leur destruction conduit à un déficit de cette hormone. Or l’insuline étant chargée de la régulation du taux de sucre dans le sang (la glycémie), les malades souffrent dune élévation anormale et prolongée de ce taux, en particulier après les repas.

Cette hyperglycémie est potentiellement grave car, mal contrôlée, elle entraîne au long cours des complications graves : AVC, infarctus du myocarde, insuffisance rénale, cécité, etc.

À l’institut Cochin, le Pr Roberto Mallone et son équipe tentent de percer les mécanismes du déclenchement de la maladie. « On sait en effet aujourd’hui que le DT1 se prépare silencieusement pendant des années avant que l’hyperglycémie ne le révèle », explique le chercheur.

L’équipe étudie les lymphocytes autoréactifs issus de prélèvements sanguins de patients diabétiques.

Les échantillons de sang sont centrifugés afin d'isoler dans un premier temps la fraction liquide (sérum).

La fraction cellulaire obtenue à partir des prélèvements sanguins les lymphocytes est ensuite isolée sous une hotte permettant de travailler en conditions stériles.

Les lymphocytes sont triés selon leur profil autoréactif ou pas, afin que d’être étudiés. Le trieur permet de visualiser les lymphocytes sur un écran, et de sélectionner ceux qui présentent un intérêt. Le trieur est ensuite capable de diriger, à l’aide d’un champ électrique, les lymphocytes sélectionnés dans un tube ou une plaque de culture.

Une fois amplifiés en culture, les lymphocytes autoréactifs peuvent également être congelés dans l’azote liquide, à une température d’environ 200 °C, pour des usages ultérieurs.

Tous auto-immuns, mais pas tous diabétiques !

« Au laboratoire, nous avons découvert que les lymphocytes T autoréactifs, les globules blancs responsables de la destruction des cellules bêta, sont présents chez tout le monde, poursuit-il. Ce qui nous a conduits à proposer le concept nouveau d_auto-immunité _bénigne universelle, un état dans lequel ces lymphocytes T restent en veille et ne sont que potentiellement dangereux. Ce que nous cherchons à comprendre, ce sont les processus qui induisent la transition entre cet état bénin et l’auto-immunité pathologique. »

L'équipe explore actuellement deux hypothèses : une défaillance du système de contrôle qui maintient les lymphocytes T autoréactifs à l’état de veille ; ou bien une vulnérabilité particulière des cellules bêta du pancréas. Les scientifiques comparent notamment l’expression des gènes des lymphocytes T issus de sujets à risque (sujets apparentés à des malades) et de sujets malades avec ceux provenant de sujets sains. Le Pr Mallone espère ainsi découvrir des biomarqueurs pertinents pour un diagnostic précoce. « Et en ciblant les mécanismes en cause, nous espérons intervenir assez tôt pour conserver l’état bénin ou faire régresser l’auto-immunité pathologique si elle est déjà installée. »

En parallèle, l’équipe a commencé à développer un vaccin oral chez la souris : « Il faut intervenir très tôt en période néonatale, au moment où l’auto-immunité pathologique se met en place. Et de manière non invasive », justifie Roberto Mallone. « Notre stratégie ? Éliminer de manière sélective les lymphocytes T autoréactifs pathologiques et promouvoir l’amplification des lymphocytes T régulateurs, un type de globules blancs chargés de contrôler en particulier les réactions auto-immunes et qui sont, eux, protecteurs. » Autant de pistes originales qui devraient contribuer, dans les prochaines années, à combattre plus efficacement le diabète de type 1.

Lexique

IMMUNOTHÉRAPIE : traitement qui a pour but de modifier la réponse immunitaire naturelle de lorganisme, en la stimulant ou en la diminuant.

AUTO-IMMUNE : se dit dune maladie induite par un dysfonctionnement du système immunitaire qui attaque et détruit des cellules saines et fonctionnelles de lorganisme.

ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL (AVC) : accident neurologique dorigine vasculaire, dû à lobstruction dune artère irriguant le cerveau (notamment par un caillot) ou à une hémorragie.