Maladies auto-immunes inflammatoires : pourquoi les femmes sont-elles plus susceptibles ?

Les femmes sont plus résistantes que les hommes aux infections virales. En revanche, elles sont plus sensibles aux maladies auto-immunes inflammatoires chroniques, tel que le lupus érythémateux systémique. En effet, elles représentent 80 % des personnes atteintes de ce type de maladie. De manière intéressante, les hommes souffrant du syndrome de Klinefelter et possédant deux chromosomes X, en plus du chromosome Y, ont un risque équivalent aux femmes à développer ces maladies auto-immunes. Cette observation suggère un rôle majeur du portage de deux chromosomes X dans la susceptibilité à ces pathologies.

L’objectif de cette étude est de mieux comprendre les mécanismes génétiques liés à l’X qui sous-tendent la prédominance des femmes parmi les personnes atteintes de lupus érythémateux systémique. En effet des études récentes suggèrent qu’un défaut d’inactivation du chromosome X est associé à la surexpression de certains gènes de l’X mis en jeu dans ces maladies auto-immunes.

Chez les mammifères femelles, l’un des deux chromosomes X est inactivé de manière aléatoire grâce à des mécanismes épigénétiques complexes. Ce phénomène permet d’éviter la surexpression des gènes portés par le chromosome X chez les femelles XX par rapport aux males XY. Cependant, environ 20 % des gènes du X échappent à cette inactivation. Ainsi, les chercheurs soupçonnent qu’un défaut d’inactivation du chromosome X chez certaines femmes ne soit responsable d’une surexpression de certains gènes qui favoriseraient la production d’auto-anticorps pathogènes et le développement de maladies auto-immunes.

Le gène codant pour le récepteur TLR7, présent sur le chromosome X, est essentiel pour la lutte contre les virus à ARN, mais est également mis en jeu dans les maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux systémique. Sa surexpression est suffisante pour déclencher un lupus chez un modèle de la maladie et des mutations « gain de fonction », c’est-à-dire qui augmente l’activité, de ce gène ont été identifiés chez des patientes atteintes de la maladie. Les chercheurs ont précédemment montré que le gène TLR7 échappe à l'inactivation du chromosome X chez les femmes et les hommes Klinefelter, ce qui pourrait déclencher des réponses immunitaires de plus forte amplitude et ainsi prédisposer les femmes au développement de ces pathologies auto-immunes.

Dans ce projet, les chercheurs étudieront le lien entre l’émergence de cellules productrices d’auto-anticorps pathogènes responsables du lupus érythémateux systémique et la surexpression des gènes liés à l’X (notamment TLR7). Ils étudieront également leur contribution à la maladie lupique, chez la souris et dans des cohortes humaines.

À l’aide de modèles génétiques murins, ils exploreront les mécanismes sous-jacents et tenteront grâce à des technologies de pointe d’identifier des composés capables de renforcer l’inactivation du chromosome X en général et du gène TLR7 en particulier dans les cellules immunitaires.

A l’aide d’une cohorte d’enfants diagnostiqués au stade précoce de maladie auto-immune (sans manifestation systémique) n’ayant pas encore développé la maladie, ils étudieront la régulation de l’inactivation de l’X : est-ce qu’un échappement de certains gènes à l’inactivation de l’X est présent aux étapes initiales, dès le début de la maladie ? Ces données permettront de savoir si restaurer l’inactivation du chromosome X est une stratégie efficace pour lutter contre le développement du lupus.

Ce projet propose une étude inédite des mécanismes sous-jacents à la susceptibilité accrue des femmes aux maladies auto-immunes. Il pourrait ouvrir une nouvelle voie pour le développement de thérapies ciblées contre les maladies auto-immunes inflammatoires. A terme, il pourrait entraîner un changement radical dans la prise en charge du lupus érythémateux systémique : les femmes « à risque » en raison d'anomalies de l'inactivation du X pourraient être identifiées et traitées préventivement.