Maladie d’Alzheimer : cribler une bibliothèque de médicaments ciblant un facteur de risque

La maladie d'Alzheimer est un véritable problème majeur de santé publique, et, avec le vieillissement de la population, le nombre de personnes touchées risque d’augmenter dans le futur.

Cette pathologie neurodégénérative se caractérise par deux types de lésions cérébrales : des dépôts de peptides β-amyloïdes et une accumulation de la protéine Tau sous forme anormale, modifiée. Ces altérations sont à l’origine de la dégénérescence neuronale.

Malgré les avancées de la recherche, les traitements actuels restent peu efficaces et ne permettent pas de stopper l’évolution de la maladie. Les chercheurs, à l’instar de Jean-Charles Lambert et de son équipe, souhaitent trouver de nouvelles pistes thérapeutiques pour la prendre en charge.

L’équipe étudie depuis plusieurs années les facteurs de risque génétiques de développer la maladie. L’un d’entre eux les intéresse plus particulièrement : le gène PLCG2, nécessaire à la production de la protéine éponyme. Des travaux récents ont montré que PLCG2 joue un rôle protecteur contre les modifications pathologiques de la protéine Tau.

A l’inverse, une baisse de PLCG2 induit une augmentation des modifications de la protéine Tau, ce qui favorise son accumulation pathologique. PLCG2 constitue donc une cible thérapeutique de choix.

Les chercheurs proposent une approche originale : il s’agit d’utiliser des neurones humains cultivés en laboratoire et dans lesquels PLCG2 est moins exprimé, comme c’est le cas chez certains patients atteints de la pathologie. L’objectif est de tester sur ces neurones une bibliothèque de 2 600 médicaments déjà autorisés pour d’autres indications, afin d’identifier ceux capables de bloquer les effets délétères liés à la baisse de PLCG2.

Pour mener à bien ce projet, les chercheurs utiliseront notamment une technologie appelée « criblage à haut débit ». Cette approche automatisée permet d’analyser rapidement l’effet de milliers de molécules sur les cellules in vitro.

Les médicaments les plus prometteurs seront ensuite étudiés dans de grandes bases de données épidémiologiques, pour vérifier si leur usage dans la population est associé à une réduction du risque de développer la maladie d’Alzheimer.

Ce projet pourrait ainsi permettre d’identifier des composés thérapeutiques pertinents ciblant les des principaux facteurs de risque génétique de la maladie d’Alzheimer.