Endométriose : mieux évaluer les effets des traitements hormonaux et valider une approche chirurgicale innovante

Selon l’Organisation mondiale de la Santé, l’endométriose touche 10 % des femmes en âge de procréer dans le monde, soit environ 1,5 millions de femmes en France. Cette maladie est liée à la présence de cellules semblables à celles de la muqueuse utérine (endomètre) en dehors de l’utérus. Ces cellules forment des lésions d’endométriose et induisent des symptômes variés dont les principaux sont : une fatigue chronique, des douleurs lors des règles et durant les rapports sexuels, des troubles digestifs et parfois une infertilité. Il n’existe pas de traitement définitif de l’endométriose.

Pour lutter contre les symptômes de la maladie, deux stratégies peuvent être utilisées : les thérapies hormonales afin de réduire les symptômes, et la chirurgie qui consiste à retirer les lésions. Les patientes ne répondent pas de la même manière à ces approches. Cela explique pourquoi les chercheurs souhaitent mieux comprendre le fonctionnement de ces traitements.

Durant ce projet, l’équipe s’est fixée pour premier objectif de reconstituer in vitro du tissu d’endomètre en vue d’étudier l’impact des traitements hormonaux. Pour cela, des cellules de patientes seront prélevées lors de la chirurgie, puis mises en culture en laboratoire. Une fois le tissu reproduit, les chercheurs testeront différents traitements hormonaux en vue d’identifier les plus efficaces, et ce pour chaque femme. Cela permettra de dégager des biomarqueurs prédictifs de la réussite des traitements hormonaux.

Le deuxième objectif des chercheurs est d’optimiser une méthode chirurgicale innovante : la chirurgie « mini-invasive par ultrasons focalisés de haute intensité par voie endorectale ». Il s’agit de viser les lésions d’endométriose se situant à proximité du rectum à l’aide d’ultrasons via une sonde introduite par voie rectale. Cette technique novatrice, une première mondiale, est développée à Lyon. Elle améliore significativement la symptomatologie et la qualité de vie des patientes malgré la persistance des lésions. Les chercheurs souhaitent développer un modèle d’étude de la maladie en vue d’étudier l’impact de la technique sur les lésions pour en ajuster les modalités de traitement et prévenir le risque de récidive.

Ce projet permettra donc, d’une part, de trouver des marqueurs prédictifs de la réponse aux thérapies hormonales de façon à optimiser leur usage et limiter les échecs thérapeutiques. De l’autre, il servira à optimiser la chirurgie mini-invasive de l’endométriose par ultrasons focalisés de haute intensité pour en faire une méthode de référence dans la prise en charge de la maladie.

Au sein du laboratoire des Applications Thérapeutiques des Ultrasons, LabTAU (Inserm, université Claude Bernard de Lyon 1, Centre Léon Bérard), que dirige Cyril Lafon, Domitille Le Quéré, doctorante, développe un modèle de tissus d’endomètre humain.

Son objectif : rechercher des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux traitements hormonaux, couramment utilisés dans la prise en charge des femmes atteintes d’endométriose. Pour cela, la première étape de son travail consiste à cultiver des cellules d’endomètres humains à partir de petits échantillons récupérés lors d’interventions chirurgicales.

1. Pour cultiver ex vivo les tissus humains d’endomètre de façon durable, il faut tout d’abord, pour chaque prélèvement, séparer les différents types de cellules qui les constituent. La chercheuse filtre donc les tissus d’endomètre humain préalablement dissociés à l’aide d’enzymes, pour trier les deux principaux types de cellules constituant l’endomètre grâce à leur différence de taille : les cellules épithéliales restent au-dessus du filtre car elles sont plus grosses que les cellules stromales.
2. Les deux populations de cellules sont ensuite mises en culture séparément pour les multiplier et en obtenir la quantité nécessaire pour recréer un tissu ex vivo. À gauche, les cellules stromales ; à droite, des couronnes de plusieurs centaines de cellules épithéliales organisées en organoïdes.
3. Les deux types de cellules sont réassemblées sur un support artificiel, une bioencre, un gel semi-transparent. Elles vont progressivement digérer ce support pour former un morceau de tissu d’endomètre d’environ 5 mm d’épaisseur.
4. Ce modèle complexe d’endomètre fait l’objet d’analyses multiples : observation au microscope, étude de l’expression de certains gènes, mesures de la rigidité de ses tissus… L’objectif de l’équipe est d’identifier des marqueurs biologiques présents dans les tissus d’endomètre qui pourraient servir, pour chaque patiente, à évaluer la réponse aux traitements hormonaux, première ligne thérapeutique utilisée dans la prise en charge de l’endométriose mais qui reste inefficace chez