Métabolisme : un nouvel outil de dépistage du risque cardiovasculaire
02 décembre 2024
Pour la première fois un médicament montre un intérêt pour traiter certaines malformations artérioveineuses, des malformations congénitales rares, évolutives et handicapantes. Ce résultat prometteur, publié dans The New England Journal of Medicine, est un véritable espoir dans ces pathologies sans solution thérapeutique efficace. Gabriel Morin, soutenu par la FRM durant sa thèse de sciences, évoque pour nous ces avancées.
Ces travaux ont été réalisés par Gabriel Morin et ses collègues dans l’Unité « Médecine translationnelle et thérapies ciblées » dirigée par le Pr Guillaume Canaud, à l’Institut Necker-Enfants malades, à Paris, conjointement avec l’équipe du Pr Laurent Guibaud, au CHU de Lyon.
Légende : IRM segmentée en 3 dimensions et quantification volumique chez un patient avant et après initiation du sotorasib. Le patient présente une réduction du volume vasculaire de plus de 31,5 % après 24 mois de traitement.
From Fraissenon A et al. Sotorasib for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. N Engl J Med 2024 ; 391 : 334-42. © (2024) Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society.
J’ai choisi la néphrologie pour la transversalité de cette discipline. Je voulais faire de la recherche et, au cours de mon internat, dans le service de Néphrologie de l’hôpital Necker, Guillaume Canaud m’a proposé de rejoindre son laboratoire. J’ai été piqué par le virus scientifique durant mon Master 2 et j’ai entamé un doctorat de sciences en 2020, à la fin de mon internat. Le laboratoire venait d’obtenir un succès retentissant dans des syndromes d’hypercroissance et je me suis peu à peu orienté vers les malformations artérioveineuses, constituées par des connexions anormales entre les veines et les artères et qui présentent aussi une croissance anormale.
Présentes dans la plupart des cas à la naissance, n’importe où dans le corps (en superficie, dans le cerveau, dans l’abdomen), elles grossissent au fil du temps et entraînent de nombreux symptômes : saignements, compressions d’organes, insuffisance cardiaque, préjudice esthétique, douleurs. La prise en charge est complexe, souvent chirurgicale, mais aucun traitement curatif médicamenteux n’est approuvé à ce jour.
Certaines de ces malformations artérioveineuses sont dues à une mutation somatique * particulière dans le gène Kras, appelée G12C. Or, ce gène est fréquemment muté dans divers cancers et un traitement ciblé avait été mis au point, le sotorasib.
Nous avons d’abord montré l’efficacité de cette molécule dans des modèles murins reproduisant la maladie, développés au laboratoire : l’administration prolongée précoce permettait de prévenir l’installation des malformations vasculaires. Avec l’accord des autorités de santé, nous avons alors traité deux patients sévèrement atteints en impasse thérapeutique. Et les résultats ont été exceptionnels ! Chez le premier patient, au terme de 24 mois de suivi, le volume de la malformation a régressé de plus de 30 %. Et la seconde patiente, au bout de 6 mois seulement, présentait déjà presque 20 % de réduction du volume et même la réversion d’une surdité engendrée par la malformation. Et cela avec une très bonne tolérance au traitement.
Nous espérons d’abord que d’autres cas pourront apporter la confirmation du bénéfice de ce traitement, qui devrait compléter la prise en charge actuelle. Ensuite, nous travaillons à établir une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients porteurs d’autres mutations dans le gène KRAS ou d’autres gènes de la famille RAS.
D’un point de vue fondamental, je souhaite étudier les conséquences des différentes mutations de KRAS sur le fonctionnement des cellules vasculaires. Avec toujours une vision translationnelle, pour transférer les découvertes aux patients, qui même atteints d’une maladie rare doivent pouvoir avoir accès à un arsenal thérapeutique adapté !
Enfin, dans les mois qui viennent, j’espère ouvrir une consultation dédiée aux malformations vasculaires pour proposer une médecine personnalisée à chaque patient, dans une approche pluridisciplinaire. Travailler dans un Institut autant moteur sur le plan de la recherche translationnelle et être soutenu par la Fondation pour la Recherche Médicale est une vraie motivation !
Mutation somatique : mutation qui ne touche pas les cellules reproductives. Présente uniquement dans certaines cellules du corps, elle ne se transmet pas à la descendance.
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