Maladie d’Alzheimer : comprendre ses origines génétiques pour ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques

Une maladie neurodégénérative fréquente

La maladie d’Alzheimer et les maladies dites apparentées sont des maladies neurodégénératives, c’est-à-dire qu’elles sont la conséquence de la mort progressive des neurones dans le cerveau.

Cela entraîne une démence, c’est-à-dire une diminution des facultés cognitives (perte de mémoire, de parole, désorientation dans le temps et l’espace, etc.), mais aussi des atteintes motrices, musculaires (par exemple dans la maladie de Parkinson), et encore des changements d’humeur et de comportement en fonction des régions du cerveau qui sont peu à peu touchées. Ces maladies sont liées à l’âge car elles apparaissent généralement après 65 ans. En France, 1,3 million de personnes souffrent de démence et la maladie d’Alzheimer est responsable de la grande majorité des cas (entre 50 et 70 % des cas).

Des mécanismes encore débattus

La recherche sur les mécanismes avance, mais le sujet reste débattu. Le cerveau est une machinerie extrêmement complexe.

La maladie se caractérise par deux types de lésions dans le cerveau, dues à une accumulation anormale de deux protéines : des plaques amyloïdes, qui sont des dépôts entre les neurones, et des dépôts d’une autre protéine, appelée Tau, à l’intérieur des neurones.

On ne sait toujours pas aujourd’hui ce qui est à l’origine de ces lésions, qui conduisent à la mort des neurones.

Les facteurs en cause sont multiples : il y a une composante génétique importante, qui intervient pour 60 à 80 %, mais aussi l’environnement et la biologie probablement, puisque les femmes sont deux fois plus touchées que les hommes et ce n’est pas qu’une question d’espérance de vie.

L’OMS prévoit une explosion du nombre de personnes atteintes d’ici 2050 : en l’absence de médicaments efficaces, la recherche est plus que jamais indispensable.

Étudier les variations génétiques

L’équipe de Jean-Charles Lambert tente de comprendre la composante génétique de la maladie d’Alzheimer.

Plus précisément, elle cherche les variations génétiques qui pourraient être impliquées. Il ne s’agit pas des gènes responsables des formes familiales, qui sont rares : à ce jour, seulement trois ont été identifiés.

Ce que les chercheurs étudient est beaucoup plus subtil : il s’agit des centaines de millions de petites variations dans notre patrimoine génétique qui font de chacun de nous un individu unique.

Ces variations peuvent impacter, plus ou moins fortement, le risque de développer la maladie. L’idée est de séquencer le génome de malades, celui de personnes témoins, et de voir quelles différences peuvent être liées à la maladie.

Étant donné la rareté des événements génétiques recherchés, il faut étudier un très grand nombre de génomes, ce qui nécessite une puissance de calcul et un espace de stockage considérables.

Pour cela, l’équipe coordonne de grands consortiums internationaux, notamment européens. Ils ont ainsi pu étudier le génome de 16 000 patients et de 16 000 témoins.

Conclusion : les variations génétiques trouvées montrent, d’une part, que l’inflammation joue un rôle important dans le cerveau et, d’autre part, confirment que la protéine à l’origine des plaques amyloïdes est en cause.

Comprendre leur rôle dans la maladie

Une fois ces variants génétiques mis au jour, encore fallait-il en découvrir la fonction pour comprendre leur rôle dans la survenue de la maladie.

C’est ce que l’équipe s’est attachée à faire, notamment grâce à des études chez la mouche et à des cultures de neurones humains.

Elle est parvenue à une hypothèse nouvelle : la maladie serait le résultat d’une altération de la synapse, c’est-à-dire le lieu où les neurones communiquent entre eux. Et on le sait : sans synapse, les neurones meurent.

Vers des applications thérapeutiques

Aujourd’hui, l’équipe travaille aussi à des applications thérapeutiques.

Soutenue par la FRM dans le cadre d’un projet de prématuration, elle tente de cibler un gène en particulier, découvert lors de ces études : le gène PLC gamma-2.

Certaines mutations de ce gène sont associées à un risque 10 fois plus élevé de développer la maladie.

L’équipe a montré, sur des neurones en culture, que ces mutations diminuent la communication électrique entre les cellules et favorisent l’apparition de lésions caractéristiques de la maladie. Elle va donc tester l’effet de 2 600 médicaments déjà sur le marché pour voir si certains peuvent contrer cet effet toxique du variant PLC gamma-2.

Cela mobilise des expertises multiples : cultures de cellules miniaturisées, robotique, intelligence artificielle, etc.

Si les résultats sont positifs, cela représenterait un gain de temps vers le développement potentiel d’une thérapie.

Une belle histoire qui part de la recherche fondamentale pour aller jusqu’à des solutions pour les patients.