Mireille Bétermier est directrice de recherche au CNRS. Elle est à la tête du département de Biologie des génomes à l'Institut de Biologie Intégrative de la Cellule à Gif-sur-Yvette. Elle y dirige l’équipe « Réarrangements programmés du génome », lauréate du label « Équipe FRM » en 2021.

J’ai eu la chance de rencontrer des biologistes durant mon cursus, et la question du décodage du génome – qui en était aux balbutiements dans les années 1980 – m’a fascinée. Au sortir de l’école, j'ai démarré une thèse en microbiologie à Toulouse, pendant laquelle je me suis intéressée aux éléments génétiques mobiles, puis j’ai été recrutée au CNRS et effectué un postdoctorat aux côtés d’Eric Meyer à l'École normale supérieure, à Paris. J'y ai développé mes recherches sur la paramécie.

Grâce à un financement du CNRS et avec un premier soutien de la FRM, j’ai monté mon équipe à Gif-sur-Yvette pour y poursuivre mes recherches sur la paramécie. C’est un modèle unicellulaire extraordinaire ! Elle possède notamment deux types de noyaux : le noyau germinal, qui transmet l’information génétique à la descendance mais dont les gènes ne sont pas exprimés ; et le noyau somatique, qui exprime toutes les protéines vitales et qui est reconstitué à chaque génération à partir du noyau germinal.

Ce sont les mécanismes complexes de cette reconstitution qui nous intéressent. Car pour cela, en parallèle d’une amplification massive (x 800), le génome subit des réarrangements programmés de grande ampleur. Ce phénomène met en jeu des dizaines de milliers de cassures double brin ¹ en des endroits précis, l’élimination d’environ un tiers du génome (essentiellement des séquences non codantes) puis une réparation très efficace pour aboutir à des chromosomes fonctionnels. La paramécie est donc un modèle idéal pour étudier les mécanismes de coupure et de réparation de l’ADN.

Depuis de nombreuses années nous affinons notre compréhension de ces processus. Nous avions découvert depuis longtemps que le système de réparation de ces cassures (appelée NHEJ ²) existe chez tous les organismes vivants. Dans les organismes étudiés habituellement, il est considéré comme peu fidèle, introduisant des erreurs lors de la réparation de l’ADN. Or chez la paramécie, au contraire, la réparation est très précise, c’est pourquoi nous avons cherché à en comprendre le mécanisme. Au travers d’une combinaison d’approches (microscopie, séquençage haut débit, approches génétiques, etc.), nous avons identifié un acteur clé de cette réparation, la polymérase X, sous 4 formes différentes (issues de duplications successives du gène lors de l’évolution).

Si toutes ces formes sont capables de remplir une séquence manquante d’une seule base ³, l’une d’elles, PolXa, s’associe plus fortement avec des foyers de réparation dans le noyau. Nous proposons que cette efficacité pour la réparation soit due à sa spécialisation, acquise grâce à un domaine particulier de l’enzyme. Ce domaine lui permet un meilleur ancrage dans le noyau, où se produisent les réarrangements programmés. Il confère ainsi à la polymérase Xa une meilleure interaction avec les autres partenaires de la machinerie de réparation des cassures double-brin.

Ces recherches sont très fondamentales. Pourtant, grâce à la paramécie et son système de régulation extrême des réarrangements programmés de son génome, qui couple coupures massives de l'ADN et réparation, nous sommes en mesure de détecter des phénomènes difficiles à voir dans d'autres organismes parce trop rares. Cela nous permet de proposer de nouveaux concepts susceptibles d’être transposés chez l’humain. Je dialogue d’ailleurs avec des chercheurs en biologie humaine. En effet, des mécanismes de réarrangement similaires se produisent par exemple au cours de l’assemblage des gènes des immunoglobulines ⁴ (qui donne naissance dans ce contexte à la diversité des anticorps) ou dans le développement de cancers. Une ouverture que je n’avais pas imaginée au début de mes travaux… C’est très encourageant lorsque nos recherches en inspirent d’autres !

Publication : Verron B et al. The linker region of a development-specific DNA polymerase X ensures efficient repair of programmed DNA double-strand breaks in Paramecium tetraurelia. Nucleic Acids Research 2025 : 53.

Légende : paramécie en train de constituer son nouveau noyau somatique. Photo prise au microscope confocal. En bleu, les fragments du noyau somatique parental qui seront progressivement éliminés. En vert, le nouveau noyau somatique en cours de développement, marqué grâce à des anticorps dirigés contre l’enzyme responsable de l'introduction des cassures double-brin de l'ADN.
© Audrey Sagot, équipe « Réarrangements programmés du génome », I2BC