Comprendre et cibler les métastases : la découverte clé de l’équipe de Raphaël Rodriguez

Ali Rebeihi : Pourquoi la lutte contre les métastases est-elle une question majeure ?

Thierry Lhermitte : Parce que l’apparition des métastases est en général de mauvais pronostic : cette dissémination de la tumeur initiale est à l’origine de plus de 70 % des décès liés au cancer. En effet, ces cellules résistent davantage aux traitements grâce à leur capacité d’adaptation. D’une manière générale, toutes nos cellules ont la propriété de s’adapter à leur environnement. C’est essentiel, par exemple, pour lutter contre les virus. Mais dans le cas du cancer c’est problématique.

Pour quelle raison ?

Thierry Lhermitte : Car certaines cellules tumorales, en s’adaptant, peuvent devenir résistantes aux thérapies.

Comment font-elles ?

Thierry Lhermitte : La plupart des traitements ciblent les cellules en multiplication rapide, qui est une caractéristique des cellules cancéreuses. Mais certaines de ces cellules s’adaptent et arrêtent de proliférer, elles entrent dans un état qu’on appelle la dormance.

Ce qui paraît positif a priori…

Thierry Lhermitte : Eh bien non, car d’une part elles peuvent ainsi échapper aux traitements et rester « cachées » pour se réveiller plus tard. C’est la récidive. Et d’autre part elles peuvent continuer à acquérir d’autres propriétés, comme celle de migrer. Elles vont alors s’implanter dans un autre organe, ou plusieurs, et s’y multiplier à nouveau pour refaire des tumeurs, ce sont les métastases.

Ces métastases, qui ont donc des propriétés nouvelles issues de toutes ces adaptations, ne ressemblent plus vraiment à la tumeur initiale. C’est pourquoi elles sont plus difficiles à traiter.

Et donc l’équipe de Raphaël Rodriguez cherche à comprendre ce processus d’adaptation des cellules cancéreuses ?

Thierry Lhermitte : Exactement. Et comme il est à la fois chimiste et biologiste, il a abordé cette question sous l’angle de la chimie des métaux à l’intérieur de ces cellules.

Pourquoi les métaux ? Il faut savoir que notre organisme a besoin de métaux pour fonctionner. De très nombreuses réactions chimiques utilisent ces éléments, en particulier le fer et le cuivre. Le fer transporte l’oxygène dans le sang, mais il intervient aussi dans la chimie de toutes les cellules.

En 2020, avec son équipe, Raphaël Rodriguez a découvert que la cellule cancéreuse qui devient métastatiques a un besoin accru en fer (notamment). Et l’équipe a aussi découvert le mécanisme moléculaire qui permettait sa captation dans l’environnement de la cellule et ses conséquences.

Comment ça marche ?

Thierry Lhermitte : Les cellules métastatiques ont à leur surface une très grande densité d’un récepteur particulier (appelé CD44), auquel se fixe le fer.

Avec ce récepteur, le fer pénètre ensuite dans la cellule et là, il orchestre toute une cascade de réactions qui modifient très rapidement l’expression des gènes.

Ce sont ces modifications (qu’on dit épigénétiques) qui signent l’adaptation de la cellule cancéreuse et la transforment en cellule métastatique très agressive.

Et donc c’est ce mécanisme que Raphaël Rodriguez a voulu tenter de stopper ?

Thierry Lhermitte : Oui, car l’équipe a aussi découvert que l’équilibre est fragile : si trop de fer est capté, cela conduit à la mort de la cellule.

L’idée a donc été de concevoir une petite molécule qui stimule ce mécanisme de mort.

Ça paraît simple, mais c’est l’aboutissement de 15 ans de recherche !

Et ça marche : les essais réalisés dans différents modèles de laboratoire et sur des cellules issues de tumeurs de patients sont très encourageants, cette stratégie permet de tuer les cellules métastatiques.

Et pour la suite ?

Thierry Lhermitte : Cette approche innovante pourrait être utilisée en association avec les thérapies existantes. Pour la valider, il faut faire des essais cliniques. Et pour cela, il faut des financements importants !