L’origine même de la maladie est encore inconnue à ce jour mais des avancées considérables ont été réalisées au cours des dernières décennies, dans la compréhension des mécanismes moléculaires en jeu ainsi que dans la progression des lésions au cœur du cerveau. Les découvertes les plus récentes bouleversent la vision conceptuelle de la maladie, laissant entrevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Mécanismes moléculaires : la théorie de la « cascade amyloïde »


Deux types de lésions sont observés dans le cerveau des malades :

  • des plaques amyloïdes, ou plaques séniles : elles sont constituées d’agrégats de peptide bêta-amyloïde entre les neurones ;
  • une dégénérescence neurofibrillaire : c’est l’accumulation, sous forme de fibres, à l’intérieur des neurones, d’une autre protéine anormale, la protéine Tau.

L’hypothèse qui prévaut actuellement est celle de la « cascade amyloïde » : elle suppose que les différents facteurs de risque – âge, génétique, environnement – se superposent pour entraîner la formation de plaques amyloïdes. Celles-ci, par une succession de réactions, notamment inflammatoires, activent de manière anormale les protéines Tau, qui à leur tour s’accumulent et entraînent la dégénérescence et la mort irréversible des neurones. Ces lésions sont présentes de nombreuses années avant l’apparition des symptômes de la maladie : une quinzaine d’années pour les plaques amyloïdes et une dizaine d’années pour la protéine Tau.

Néanmoins, cette théorie n’explique que partiellement la maladie. Des études génétiques ont récemment identifié d’autres mécanismes ou fonctions qui seraient également impliquées dans son développement (métabolismes lipidique et glucidique, immunité innée…).





Les lésions cérébrales sont présentes de nombreuses années avant l'apparition des symptômes





Des avancées récentes qui relancent le questionnement sur les origines moléculaires de la maladie

Les scientifiques débattent encore des mécanismes à l’origine de la maladie et les dernières avancées ne sont pas de nature à arrêter la controverse. En voici quelques exemples.

  • Premier signe détectable : la diminution de l’apport sanguin cérébral
    Une étude canadienne1, publiée en juin 2016, montre que le premier signe physiologique de la maladie est une diminution de l’apport de sang au cerveau, avant même l’augmentation des peptides amyloïdes. Jusqu’alors les premières anomalies détectées étaient les plaques amyloïdes. Cette découverte va dans le sens des préconisations sur la bonne santé vasculaire cérébrale pour prévenir l’apparition des signes de démence.

  • Protéine Tau anormale : la genèse de la maladie ?
    Une étude américaine2, publiée en mai 2016, a révélé pour la première fois grâce à une technique d’imagerie cérébrale que l’accumulation de protéine Tau dans le cerveau est directement associée à l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer, ce qui n’est pas le cas des plaques amyloïdes.
    De nouveaux travaux, publiés en juillet 2018, montrent pour la première fois comment la protéine Tau pourrait être à l’origine de la maladie : le contact d’une protéine Tau de forme normale avec une protéine Tau de forme anormale engendrerait sa conversion dans une forme anormale. Ces anomalies de forme de la protéine Tau se propageraient de proche en proche. Un véritable problème, car la forme anormale favoriserait l’accumulation de la protéine Tau en fibres, toxiques pour les neurones3.

  • Une inflammation bénéfique ?
    Dans une étude publiée en mars 20164, une équipe française a suivi la réaction inflammatoire des cellules immunitaires qui se produit autour des plaques amyloïdes. Elle en conclut que cette inflammation, qui apparaît précocement, avant les premiers signes de la maladie, joue un rôle protecteur sur son apparition. En revanche, cette étude n'exclut pas que cette inflammation puisse être néfaste dans des stades plus avancés de la maladie.

  • Le peptide bêta-amyloïde, mécanisme de défense du cerveau ?
    Une étude américaine de mai 20165 a attiré récemment l’attention sur une nouvelle hypothèse concernant le peptide bêta-amyloïde : il pourrait avoir un rôle jusqu’alors inconnu, en faisant partie des mécanismes immunitaires innés, la première ligne de défense de l’organisme contre une infection. Les chercheurs montrent en effet son action antimicrobienne dans le cerveau d’animaux infectés par une bactérie et in vitro sur des cellules humaines.
    Dernièrement, une équipe américaine a montré chez la souris que les peptides bêta-amyloïdes étaient capables de « piéger » les virus de l’herpès dans le cerveau. Cela conférait à l’animal  une protection contre l’inflammation cérébrale susceptible d’être provoquée par les virus. Mais, paradoxalement, l’infection accélère aussi le dépôt des peptides et pourrait jouer un rôle dans le développement de la maladie d’Alzheimer6.

  • Un nouveau constituant des plaques amyloïdes
    Une équipe de chercheurs franco-allemande a mis en évidence, en août 20157 , la présence d’un nouveau peptide, appelé « êta-amyloïde » autour des plaques séniles chez des patients. Ce peptide, cousin du peptide bêta-amyloïde, n’avait jamais été détecté auparavant. Il semble également toxique pour les neurones, mais son rôle dans la maladie reste à déterminer.

  • Un gène à l’origine de la maladie chez les personnes de plus de 65 ans
    En mai 2018, une équipe canadienne a fait une découverte inattendue : l’inactivation d’un gène, appelé BMI1, pourrait être en cause dans le déclenchement de la forme de la maladie d’Alzheimer la plus fréquente, de survenue tardive. Ainsi, restaurer l’activité de ce gène pourrait constituer une approche thérapeutique intéressante dans la pathologie8.

  • Une production d’énergie altérée dans les cellules nerveuses cérébrales
    Des études de décembre 20179 et janvier 201810 ont établi qu’avant même l’apparition des premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer, le fonctionnement des mitochondries (les usines énergétiques de la cellule) des neurones est perturbé. Les chercheurs font l’hypothèse que ce déclin énergétique entraîne une cascade moléculaire qui conduit à la maladie. Cette altération de la production énergétique serait amplifiée en présence du peptide bêta-amyloïde. Il s’agit d’une nouvelle piste dans la compréhension de la pathologie.

  • Maladie d’Alzheimer, une nouvelle forme de diabète ?
    Une étude menée par des chercheurs français a montré en juin 201711 que la protéine Tau, essentielle pour le maintien de la structure des neurones, serait impliquée dans la réponse à l’insuline dans le cerveau. Cette réponse est indispensable à la bonne régulation de l’utilisation du glucose par les neurones. Ainsi, la protéine Tau anormale induirait chez les malades une résistance à l’insuline dans le cerveau, similaire à ce qui est observé dans le diabète de type 2 au niveau des tissus du corps. La recherche se poursuit pour comprendre ce mécanisme qui pourrait mener à de nouvelles approches thérapeutiques.

  • Un dysfonctionnement des connexions dans le cerveau
    Début 2018, une étude franco-canadienne a conclu que, contrairement au paradigme actuel qui veut que la maladie d’Alzheimer soit la conséquence d’une perte de neurones et des connexions entre ces neurones, la pathologie serait plutôt le résultat d’un dysfonctionnement de ces connexions12. Si elle se confirme, cette hypothèse pourrait remettre en cause les approches thérapeutiques de la maladie, qui visent le plus souvent à stopper la perte des connexions et non à améliorer leur fonctionnement.

Lésions : une progression qui suit les connexions cérébrales

Les premières lésions de la maladie d’Alzheimer apparaissent dans l’hippocampe, une zone bien précise au cœur du cerveau, avant de diffuser progressivement en direction des zones externes en suivant les connexions établies entre les différentes régions. Cette progression explique les troubles successifs qui apparaissent au fur et à mesure de l’évolution pathologique :

  • Atteinte de l’hippocampe, la zone impliquée dans les processus de mémorisation (enregistrement, restitution et organisation des souvenirs).
  • Extension au système limbique (auquel appartient l’hippocampe), un ensemble de structures cérébrales interconnectées qui gèrent les émotions et les liens entre souvenirs et comportements. Le système limbique régule aussi le sommeil et l’appétit.
  • Atteinte du cortex, l’enveloppe externe du cerveau, qui commande les fonctions cognitives supérieures :
    • Le cortex pariétal, qui intervient dans la maîtrise de l’espace et le contrôle des gestes ;
    • La zone temporale du cortex, impliquée dans le langage et la mémoire ;
    • Zone frontale, qui contrôle des fonctions exécutives : raisonner, organiser, planifier, s’adapter à la situation.
Progression de la maladie d'Alzheimer
  1. Iturria-Medina Y et al. Early role of vascular dysregulation on late-onset Alzheimer’s disease based on multifactorial data-driven analysis. Nature Communications 2016.
  2. Brier MR et al. Tau and Aß imaging, CSF measures, and cognition in Alzheimer’s disease. Sci Transl Med 2016 ; 8 : 338ra66.
  3. Mirbaha H et al. Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation.  eLife 2018;7:e36584 DOI: 10.7554/eLife.36584
  4. Hamelin L et al. Early and protective microglial activation in Alzheimer’s disease: a prospective study using 18F-DPA-714 PET imaging. Brain 2016.
  5. Kumar DKV. Amyloid-peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimers disease. Science Translational Medicine 2016 ; 8: 340ra72.
  6. Eimer WA et al. Alzheimer’s Disease-Associated ß-Amyloid Is Rapidly Seeded by Herpesviridae to Protect against Brain Infection. Neuron 2018 ; 99: 56-63.
  7. Willem M et al. ?-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus. Nature 2015 ; 526 : 443-7.
  8. Flamier A et al. Modeling Late-Onset Sporadic Alzheimer's Disease through BMI1 Deficiency. Cell reports 2018 ; 29 : 2653-66.
  9. Sorrentino V et al. Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-ß proteotoxicity. Nature 2017; 552: 187-93.
  10. Mastroeni D et al. Oligomeric amyloid ß preferentially targets neuronal and not glial mitochondrial-encoded mRNAs. Alzheimer’s & Dementia 2018; 14: 775-86.
  11. Marciniak E et al. Tau deletion promotes brain insulin resistance. Journal of Experimental Medicine 2017 ; 214 : 2257-69
  12. Poiret O et al. Moderate decline in select synaptic markers in the prefrontal cortex (BA9) of patients with Alzheimer’s disease at various cognitive stages. Scientific Reports 2018;8: 938. DOI:10.1038/s41598-018-19154-y.

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