Maladie d’Alzheimer : que se passe-t-il dans le cerveau ?

L’origine même de la maladie est encore inconnue à ce jour mais des avancées considérables ont été réalisées au cours des dernières décennies, dans la compréhension des mécanismes moléculaires en jeu ainsi que dans la progression des lésions au cœur du cerveau. Les découvertes les plus récentes bouleversent la vision conceptuelle de la maladie, laissant entrevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les scientifiques débattent encore des mécanismes à l’origine de la maladie et les avancées ne sont pas de nature à arrêter la controverse. En voici quelques exemples.

• La diminution de l’apport sanguin cérébral
  Une étude canadienne ¹, publiée en juin 2016, montre que le premier signe physiologique de la maladie est une diminution de l’apport de sang au cerveau, avant même l’augmentation des peptides amyloïdes. Jusqu’alors les premières anomalies détectées étaient les plaques amyloïdes. Début 2019, une autre étude a montré que la diminution du débit sanguin cérébral pouvait aussi influencer le développement de la maladie d’Alzheimer au sein d’un modèle animal ².
  Ces découvertes vont dans le sens des préconisations sur la bonne santé vasculaire cérébrale pour prévenir l’apparition des signes de démence.
  
  
• Protéine Tau anormale : la genèse de la maladie ?
  Une étude américaine ³, publiée en mai 2016, a révélé, pour la première fois grâce à une technique d’imagerie cérébrale que l’accumulation de protéine Tau dans le cerveau est directement associée à l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer, ce qui n’est pas le cas des plaques amyloïdes.
  D'autres travaux, publiés en juillet 2018, ont montré pour la première fois comment la protéine Tau pourrait être à l’origine de la maladie : le contact d’une protéine Tau de forme normale avec une protéine Tau de forme anormale engendrerait sa conversion dans une forme anormale. Ces anomalies de forme de la protéine Tau se propageraient de proche en proche. Un véritable problème, car la forme anormale favoriserait l’accumulation de la protéine Tau en fibres, toxiques pour les neurones ⁴. Grâce aux avancées technologiques des dernières années, les chercheurs recueillent de plus en plus de preuves confortant cette hypothèse d’une protéine Tau qui se comporterait ainsi comme une protéine « prion ».
  
  
• Quel effet de l’inflammation cérébrale ?
  Dans une étude publiée en mars 2016 ⁵, une équipe française a suivi la réaction inflammatoire des cellules immunitaires qui se produit autour des plaques amyloïdes. Elle en conclut que cette inflammation, qui apparaît précocement, avant les premiers signes de la maladie, joue un rôle protecteur sur son apparition. En revanche, cette étude n'exclut pas que cette inflammation puisse être néfaste dans des stades plus avancés de la maladie.
  D’autres travaux ont depuis mis en évidence un lien entre inflammation et maladie d’Alzheimer. Cette piste de la neuro-inflammation prend de l’importance car des marqueurs de l’inflammation sont retrouvés dans le sang. Les chercheurs pensent ainsi qu’elle pourrait influencer le décours de la pathologie, et ce sujet fait l’objet de nombreuses investigations.
  
  
• Le peptide bêta-amyloïde, mécanisme de défense du cerveau ?
  Une étude américaine de mai 2016 ⁶ a attiré l’attention sur une nouvelle hypothèse concernant le peptide bêta-amyloïde : il pourrait avoir un rôle jusqu’alors inconnu, en faisant partie des mécanismes immunitaires innés, la première ligne de défense de l’organisme contre une infection. Les chercheurs montrent en effet son action antimicrobienne dans le cerveau d’animaux infectés par une bactérie et in vitro sur des cellules humaines.
  En 2018, une équipe américaine a montré chez la souris que les peptides bêta-amyloïdes étaient capables de « piéger » les virus de l’herpès dans le cerveau. Cela conférait à l’animal une protection contre l’inflammation cérébrale susceptible d’être provoquée par les virus. Mais, paradoxalement, l’infection accélère aussi le dépôt des peptides et pourrait jouer un rôle dans le développement de la maladie d’Alzheimer ⁷.
  
  
• Virus de l’herpès et maladie d’Alzheimer
  Les relations entre infection par le virus de l’herpès et maladie d’Alzheimer ont par ailleurs fait l’objet d’une étude publiée en 2020. Elle démontre que, parmi les personnes porteuses d’une mutation particulière connue pour augmenter le risque de maladie d’Alzheimer, celles présentant en plus des réactivations fréquentes du virus de l’herpès HSV1 ont trois à quatre fois plus de risque de développer une maladie d’Alzheimer ⁸. Les raisons de ce lien sont actuellement recherchées, mais cette étude ouvre de nouvelles perspectives sur les origines de la maladie.
  
  
• Un gène à l’origine de la maladie chez les personnes de plus de 65 ans
  En mai 2018, une équipe canadienne a fait une découverte inattendue : l’inactivation d’un gène, appelé BMI1, pourrait être en cause dans le déclenchement de la forme de la maladie d’Alzheimer la plus fréquente, de survenue tardive. Ainsi, restaurer l’activité de ce gène pourrait constituer une approche thérapeutique intéressante dans la pathologie ⁹.
  Une étude canadienne parue en 2021, a également montré que le gène BMI1 pourrait protéger de la maladie d’Alzheimer en empêchant, entre autres, une désorganisation de l’ADN observée chez les patients qui perturbe l’expression des gènes dans les neurones ¹⁰.
  
  
• Une production d’énergie altérée dans les cellules nerveuses cérébrales
  Des études de décembre 2017 ¹¹  et janvier 2018¹²ont établi qu’avant même l’apparition des premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer, le fonctionnement des mitochondries, les usines énergétiques de la cellule, est perturbé dans les neurones. Les chercheurs font l’hypothèse que ce déclin énergétique entraîne une cascade moléculaire qui conduit à la maladie. Cette altération de la production énergétique serait amplifiée en présence du peptide bêta-amyloïde. Il s’agit d’une nouvelle piste dans la compréhension de la pathologie, qui est actuellement explorée par les chercheurs.
  
  
• Une accumulation de mitochondries problématique
  Les chercheurs ont également montré en 2019 un autre impact des mitochondries dans la maladie d’Alzheimer, différent des études précédemment citées. Lors de la pathologie, le processus de destruction des mitochondries dysfonctionnelles, la mitophagie, est altérée : les mitochondries s’accumulent alors dans les neurones. L’étude ¹³ a aussi démontré que rétablir une mitophagie normale au sein d’un modèle animal de la maladie améliore les symptômes, ce qui constitue une piste de recherche intéressante.
  
  
• Maladie d’Alzheimer, une nouvelle forme de diabète ?
  Une étude menée par des chercheurs français a montré en juin 2017 ¹⁴ que la protéine Tau, essentielle pour le maintien de la structure des neurones, serait impliquée dans la réponse à l’insuline dans le cerveau. Cette réponse est indispensable à la bonne régulation de l’utilisation du glucose par les neurones. Ainsi, la protéine Tau anormale induirait chez les malades une résistance à l’insuline dans le cerveau, similaire à ce qui est observé dans le diabète de type 2 au niveau des tissus du corps. La recherche se poursuit pour comprendre ce mécanisme qui pourrait mener à de nouvelles approches thérapeutiques.
  
  
• Un dysfonctionnement des connexions dans le cerveau
  Début 2018, une étude franco-canadienne a conclu que, contrairement au paradigme actuel qui veut que la maladie d’Alzheimer soit la conséquence d’une perte de neurones et des connexions entre ces neurones, la pathologie serait plutôt le résultat d’un dysfonctionnement de ces connexions ¹⁵. Si elle se confirme, cette hypothèse pourrait remettre en cause les approches thérapeutiques de la maladie, qui visent le plus souvent à stopper la perte des connexions et non à améliorer leur fonctionnement.
  
  
• Des changements dans d’autres cellules cérébrales que les neurones
  Au cours des dernières années, les chercheurs ont découvert qu’en dehors des neurones qui meurent, d’autres cellules cérébrales sont modifiées dans la maladie d’Alzheimer. Et en particulier les astrocytes, des cellules voisines des neurones, qui ont un rôle dans leur formation, leur maturation, leur fonctionnement, et même leur métabolisme. Or durant la maladie, ces astrocytes subissent des changements morphologiques, mais aussi de nombreuses modifications dans l’expression de leurs gènes. Ils ne régulent alors plus les neurones de la même manière ; on dit qu’ils deviennent « réactifs ». Des expériences chez des souris montrent que diminuer l’état réactif de ces astrocytes chez des souris modèles de la maladie d’Alzheimer permet notamment de restaurer l’apprentissage défaillant et de réduire leur anxiété. Ces résultats suggèrent que la modulation des astrocytes pourrait être une piste pour tenter de conserver un bon fonctionnement des neurones.
  
  
• Un déficit métabolique impliqué dans les troubles de la mémoire ?
  Des chercheurs français ont mis en évidence en 2020 ¹⁶ qu’un déficit du métabolisme pourrait être impliqué dans les troubles de la mémoire spécifiques de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont montré dans un modèle animal que lors de la pathologie, les cellules nourricières des neurones diminuent leur synthèse d’un acide aminé spécifique, la L-sérine. Cette fabrication anormale provient d’une altération de l’utilisation du glucose. Cette baisse de production de L-sérine entrainerait une diminution de la mémorisation et de la plasticité neuronale. Ce processus était restauré lorsque l’on apportait à l’animal de la L-sérine par l’alimentation. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la maladie.
  

Conférence 5 à 7 de l’Institut Pasteur de Lille, « Maladie d’Alzheimer : avancées et recherches » par Jean-Charles Lambert, le 23 septembre 2020.

La semaine du cerveau, conférence « Maladie d’Alzheimer : quelles actualités sur la recherche ? » par Nicolas Sergeant, le 7 juin 2021.