Mis à jour le 13 octobre 2020

Covid-19 : Des antiviraux efficaces sur des modèles de cellules en culture infectées

  • La mise au point de traitements qui seraient actifs dès le début de l’infection par le Sars-Cov2 est une des pistes suivies par les chercheurs.

  • Jean-Michel Pawlotsky et Abdelhakim Ahmed-Belkacem souhaitent utiliser une famille de molécules, des inhibiteurs des cyclophilines, pour empêcher la multiplication des virus dans les cellules.

  • Ils ont récemment montré que l’une d’entre elles, l’alisporivir, était efficace in vitro contre le Sars-CoV-2, et ont obtenu des résultats prometteurs avec d’autres molécules d’une autre famille ciblant également les cyclophilines.

Ces avancées ont été obtenues par l’équipe « Virus, Hépatologie, Cancer » de Jean-Michel Pawlotsky (à gauche) et Abdelhakim Ahmed-Belkacem (à droite) à l’Institut Mondor de Recherche Biomédicale (INSERM U955), Créteil.
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Financement accordé à Jean-Michel Pawlotsky et à Abdelhakim Ahmed-Belkacem en 2020 dans le cadre de l’appel à projet conjoint ANR-FRM pour répondre à l’urgence de l’épidémie de Covid-19.

Mettre au point de nouveaux traitements antiviraux

La recherche scientifique ne faiblit pas face au Sars-Cov-2, le coronavirus à l’origine de la Covid-19. Preuve en est l’effervescence autour de la découverte et du développement de traitements efficaces contre le virus en phase précoce de l’infection. Les chercheurs, à l’instar de Jean-Michel Pawlotsky et de Abdelhakim Ahmed-Belkacem, ont obtenu des premiers succès.

L’intérêt des chercheurs pour les virus respiratoires est bien antérieur à la pandémie actuelle. « Cela fait 5 ans que nous étudions les coronavirus au laboratoire », explique Jean-Michel Pawlotsky. « Nous avons commencé sur les coronavirus bénins, des virus de rhume, ce qui nous a permis de développer des approches antivirales originales. Nous avons ensuite appliqué les connaissances que nous avions acquises au Sars-CoV2, au moment où l’épidémie a commencé ».

C’est le point de départ du projet Cyclo-CoV, dont l’objectif est de développer de nouveaux médicaments antiviraux efficaces contre le Sars-Cov2.

L’alisporivir est efficace in vitro face au virus

Lors de ce projet, les chercheurs se penchent sur des composés qui bloquent des protéines particulières au sein des cellules hôtes, les cyclophilines, qui sont nécessaires à la multiplication des coronavirus. « Nous travaillons plus particulièrement sur le repositionnement d’une molécule qui appartient aux inhibiteurs des cyclophilines : l’alisporivir », précise Jean-Michel Pawlotsky.
La stratégie de repositionnement d’un médicament vise à utiliser une molécule dont on connait déjà les effets et la toxicité, et que l’on teste pour traiter une pathologie autre que celle pour laquelle elle a été mise au point au départ. L’alisporivir a été développée dans le cadre de la lutte contre l’hépatite C. Cette molécule a déjà été administrée à plus de 2 000 patients dans des essais de phase 2 ou 3 où elle s'est avérée bien tolérée dans le cadre de cette pathologie. De plus, de précédentes expériences avaient montré un effet de l’alisporivir contre les virus respiratoires, dont certains coronavirus.
« Aujourd’hui, nous avons pu montrer que l’alisporivir avait une action contre le Sars-CoV2 en inhibant son cycle de vie au sein de cellules en culture infectées »,1 poursuit le chercheur. Avec le retour de nouveaux patients suite à la recrudescence de l’épidémie, l’équipe souhaite aujourd’hui initier un essai clinique en collaboration avec l’Assistance Publique Hôpitaux de Paris (APHP) pour tester l’efficacité de la molécule chez les malades. Ils attendent l’autorisation des autorités de santé pour lancer cet essai. « Nous souhaitons également continuer nos expériences sur des modèles qui reproduisent fidèlement les tissus respiratoires », conclut Abdelhakim Ahmed-Belkacem.

Développer de nouvelles molécules originales

En parallèle, les chercheurs travaillent sur une deuxième approche pour faire face à l’infection : montrer qu’une nouvelle famille d'inhibiteurs de cyclophilines non peptidiques de petite taille, actives contre d'autres infections virales respiratoires et développées au sein du laboratoire, est également efficace contre le Sars-CoV-2. Les premiers résultats de leurs travaux sont ici encore très prometteurs : « nous avons déjà obtenu des effets antiviraux puissants grâce à ces composés », explique Jean-Michel Pawlotsky. De plus amples investigations permettront de confirmer ces effets positifs.Ces résultats sont très intéressants pour la mise au point de traitements qui agissent en phase précoce de l’infection, en vue de limiter les éventuelles complications.

Référence
1.    Softic L et al. Inhibition of SARS-CoV-2 infection by the cyclophilin inhibitor alisporivir (Debio 025). Antimicrob Agents Chemother 2020 : 64:e00876-20.

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