Mis à jour le 2 octobre 2019

Grand Prix FRM

Nathalie Cartier-Lacave, Grand prix 2019

Directrice de recherche de classe exceptionnelle à l’Inserm, Nathalie Cartier-Lacave est responsable de l’équipe « Biothérapie des maladies neurodégénératives » à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière, à Paris.

Quand technique, maladie et gène se rencontrent

Après son internat en Pédiatrie, Nathalie Cartier-Lacave rejoint le laboratoire d’Axel Kahn, à l’Institut Cochin, où elle se forme aux techniques émergentes de la biologie moléculaire et crée les premiers modèles murins de cancer. Interne dans le service d’endocrinologie-neurologie pédiatrique, à l’hôpital Saint-Vincent-de-Paul, elle est confrontée à des enfants souffrants d’adrénoleucodystrophie (ALD) ; cette maladie rare et fatale, due à la dégénérescence de neurones, entraîne des atteintes motrices, la démence, puis la défaillance des fonctions vitales. Elle décide alors de poursuivre ses recherches dans l’unité Inserm associée au service et dirigée par Pierre Bougnères. Patrick Aubourg vient d’y identifier le gène de l’ALD : elle s’engage avec lui dans une approche ambitieuse de thérapie génique. Son but, substituer un gène sain au gène muté déficient dans la maladie et tenter de guérir ces enfants en leur greffant leurs propres cellules de moelle osseuse corrigées.

Premières mondiales dans les leucodystrophies

Treize ans de travaux leur sont nécessaires pour aboutir, en 2006, au premier essai chez quatre enfants, en collaboration avec l’équipe d’Alain Fischer. En 2009, la publication de l’effet bénéfique du traitement a un retentissement mondial. L’arrêt de la progression de la maladie valide la pertinence de l’approche qui, pour la première fois, utilise le virus du SIDA (le VIH, rendu inoffensif) comme vecteur pour apporter durablement le gène sain au coeur des cellules cibles. Ce succès ouvre la voie vers la correction d’autres maladies génétiques fréquentes, comme les thalassémies ou la drépanocytose. À ce jour, aucun effet toxique n’a été rapporté. Avec Patrick Aubourg, Caroline Sevin et Michel Zerah, Nathalie Cartier-Lacave montre ensuite la faisabilité d’une stratégie de thérapie génique chez des enfants atteints de leucodystrophie métachromatique, une autre maladie génétique neurodégénérative. Elle est basée sur l’injection intracérébrale d’un vecteur viral appelé AAV (virus adéno-associé) qui transporte le gène sain. Un essai clinique est réalisé.

Le cholestérol cérébral comme fil rouge

En parallèle, l’équipe met en évidence le rôle du cholestérol cérébral dans la genèse et la progression de plusieurs maladies neurodégénératives sévères : la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington, les ataxies spinocérébelleuses et, plus récemment, la sclérose latérale amyotrophique. Le cholestérol est un constituant essentiel au cerveau, puisqu’il participe à la construction des membranes cellulaires ; mais une barrière, la barrière hémato-cérébrale, empêche le cholestérol sanguin d’atteindre le cerveau. Le cholestérol cérébral doit être fabriqué localement et sa concentration finement régulée. Tout excès est éliminé via une enzyme, appelée CYP46A1. Or, dans toutes les maladies précédemment citées on observe une diminution de cette enzyme dans les neurones du cerveau. En s’accumulant, le cholestérol cérébral devient toxique pour les neurones.

Forte des expériences précédentes, Nathalie Cartier- Lacave conçoit alors un nouvel objectif d’envergure : utiliser la technique de thérapie génique intracérébrale pour apporter le gène codant CYP46A1 dans le cerveau des patients et restaurer le métabolisme du cholestérol cérébral. Les résultats précliniques obtenus montrent une correction des symptômes dans de nombreux modèles animaux. Un mécanisme commun responsable de la dégénérescence des neurones dans plusieurs maladies sévères est ainsi identifié et une stratégie thérapeutique proposée. Un premier essai thérapeutique dans la maladie de Huntington est prévu en 2021, basé sur les travaux réalisés en collaboration avec l’équipe de Jocelyne Caboche et Sandrine Betuing, première étape vers une application pour d’autres maladies, particu- lièrement la maladie d’Alzheimer.

Les travaux de l’équipe de Nathalie Cartier-Lacave pourraient ainsi voir dans les prochaines années des avancées significatives dans le traitement de maladies neurodégénératives face auxquelles la médecine est démunie aujourd’hui.

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