Maladies neurodégénératives : 9 recherches innovantes financées par la FRM en 2020

• Sclérose latérale amyotrophique : le rôle du gène SETX dans une forme juvénile
• Les mécanismes moléculaires de la dégénérescence des neurones dans les ataxies cérébelleuses héréditaires
• La lumière pour redonner son rythme au cerveau dans la maladie dAlzheimer
• Recherche de nouveaux gènes mutés à lorigine de la maladie de Parkinson
• Des agrégats artificiels de protéines pour élucider lorigine de la sclérose latérale amyotrophique
• Perte dénergie des cellules nerveuses : un point de départ pour la sclérose latérale amyotrophique ?
• La contribution du vieillissement des cellules dans la maladie dAlzheimer
• Maladies neurodégénératives : un problème de rails et de mauvais trafic à lintérieur des neurones ?
• Reprogrammer des cellules immunitaires pour lutter contre la sclérose latérale amyotrophique

Porteuse du projet :

Odil PORRUA FUERTE

Institut Jacques Monod, Paris

Avec cette étude, les chercheurs se proposent détudier des mécanismes moléculaires centraux dans la survenue de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare qui touche 1 400 personnes par an en France. Elle est caractérisée par la destruction des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. Elle se manifeste par une paralysie progressive qui affecte les muscles des membres, de la déglutition, de la parole, de la respiration. Les mécanismes de la maladie sont mal connus et aucun traitement curatif nest disponible ; lévolution peut être différente selon les patients, mais le décès intervient généralement 3 à 5 ans après le diagnostic.

Environ 10 % des Scléroses Latérales Amyotrophiques (SLA) sont des formes héréditaires, causées par des mutations génétiques. Une vingtaine de gènes ont été identifiés à ce jour. Léquipe se propose ici détudier le rôle du gène SETX, dont laltération est responsable dune forme juvénile de la maladie, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).

Il code pour la senataxine, une protéine qui semble importante pour la fonction et la survie des motoneurones ; en effet, lorsque le gène est muté chez des souris, celles-ci développent une dégénérescence des motoneurones et les symptômes caractéristiques de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).

Afin de déterminer le rôle de SETX, les chercheurs vont utiliser des approches complémentaires de biochimie, de génétique et des modèles élaborés de motoneurones en culture, mis au point au laboratoire. Ils espèrent ainsi mettre en lumière les mécanismes moléculaires qui régissent lactivité de la protéine dans les motoneurones. Ces travaux pourraient mener à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et dautres maladies neurodégénératives similaires.

Porteuse du projet :

Hélène PUCCIO

Institut NeuroMyoGène, Lyon

Cette étude vise à décrypter les voies moléculaires en cause dans les ataxies cérébelleuses héréditaires.

Les ataxies cérébelleuses héréditaires sont un groupe de maladies neurodégénératives rares et incurables qui conduisent à une perte progressive de léquilibre et de la coordination des mouvements. Le principal organe affecté est le cervelet, une structure du cerveau située à larrière et à la base du crâne et qui joue un rôle important dans le contrôle des mouvements moteurs.

Pour cela, ils vont utiliser les dernières approches de séquençage pour appréhender lintégralité des gènes exprimés dans les neurones de Purkinje de souris modèles reproduisant deux ataxies cérébelleuses héréditaires ; ils vont également sappuyer sur la bio-informatique pour intégrer toutes les connaissances moléculaires déjà obtenues dans ces maladies. Ils espèrent ainsi repérer les anomalies moléculaires qui constituent la signature de la dégénérescence des neurones de Purkinje.

Outre une meilleure compréhension des ataxies cérébelleuses, de nouvelles cibles thérapeutiques devraient être définies.

Elles seront testées dans les modèles murins de la maladie, ouvrant la voie vers des pistes innovantes de traitement.

Porteur du projet :

Laurent GIVALOIS

MMDN, Montpellier

Avec ce projet très innovant, les chercheurs vont tenter de stopper les mécanismes délétères qui conduisent à la maladie dAlzheimer en rétablissant les oscillations électriques cérébrales nécessaires au bon fonctionnement du cerveau.

Avec 900 000 malades en France aujourdhui et un nouveau cas diagnostiqué toutes les 3 minutes dans le monde, la maladie dAlzheimer est la démence la plus fréquente et un enjeu majeur de santé publique. Elle est due à la mort progressive et irréversible de certains neurones dans le cerveau. Les mécanismes dapparition et de développement de la maladie restent encore obscurs. Deux types de lésions sont retrouvées dans le cerveau, notamment des « plaques séniles », constituées dagrégats de peptide bêta-amyloïde à la surface des neurones.

Très récemment la maladie d'Alzheimer a été décrite comme une « oscillopathie », c'est à dire une pathologie qui induit des modifications importantes de l'activité électrique du cerveau. En effet, les neurones communiquent entre eux en générant une activité électrique rythmique selon différentes fréquences ; leur synchronisation induit des oscillations cérébrales, nécessaires à des fonctions importantes comme lapprentissage, la mémorisation, le sommeil ou à des fonctions métaboliques comme lélimination du peptide bêta-amyloïde. Or la maladie dAlzheimer présente une réduction de ces oscillations.

Le projet présenté ici vise à rétablir lactivité rythmique des neurones grâce à la photopharmacologie. Cette approche innovante permet en effet dactiver et dinactiver une molécule par la lumière, de manière répétitive et à une fréquence donnée. La stratégie qui sera testée consiste à utiliser une molécule qui cible certains récepteurs sur les neurones ; ceux-ci, activés rythmiquement, sont à lorigine des oscillations électriques. En reproduisant ce processus naturel par la photopharmacologie, les scientifiques espèrent rétablir lactivité oscillatoire native et contrecarrer les effets délétères de la maladie dAlzheimer sur des fonctions comme la mémoire, le sommeil ou encore lélimination du peptide β-amyloïde.

Porteuse du projet :

Suzanne Lesage

Institut du cerveau, Paris

Lobjectif de ce projet est didentifier de nouveaux gènes impliqués dans le développement des formes héréditaires de la maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie dAlzheimer ; en France, plus de 200 000 personnes en sont atteintes. Elle se caractérise par divers symptômes : une difficulté à démarrer et à arrêter un mouvement, une rigidité des membres, des tremblements caractéristiques au repos, puis, avec le temps, des symptômes non-moteurs comme des atteintes cognitives. Cette maladie est due à la perte progressive de certains neurones dans le cerveau, producteurs dune substance, la dopamine, qui transmet linformation entre neurones. Les symptômes sont provoqués notamment par la diminution de la dopamine dans une région du cerveau essentielle au contrôle des mouvements. La maladie de Parkinson est actuellement incurable.

À ce jour, 12 gènes mutés ont été identifiés comme étant impliqués dans de rares formes héréditaires monogéniques (dues à des mutations dans un seul gène) de la maladie. Néanmoins, la majorité des formes héréditaires restent encore inexpliquées. Ce projet a été élaboré pour identifier dautres gènes mutés responsables de la maladie, en particulier dans des formes dapparition précoce (<50 ans). Les chercheurs ont étudié les échantillons issus de 240 patients consanguins issus du pourtour méditerranéen. Techniquement, cette approche leur a permis dobtenir davantage dinformations génétiques en absence dinformations généalogiques. Ils ont identifié des mutations délétères dans 130 gènes candidats. Ils vont maintenant mettre en œuvre les techniques de séquençage de pointe et les compléter par des études dans des cultures de neurones in vitro et dans des modèles animaux (mouche du vinaigre) de manière à confirmer le rôle de ces gènes dans la survenue de la maladie de Parkinson.

Ces travaux devraient donc permettre détendre les connaissances sur les causes génétiques de maladie de Parkinson, apporter une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires en cause, et ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Porteur du projet :

Zoher GUEROUI

Département de Chimie de lÉcole Normale Supérieure, Paris

Cette étude vise à rechercher léventuelle toxicité des agrégats protéiques anormaux observés dans les neurones de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et, le cas échéant, à expliciter les mécanismes de cette toxicité.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare qui touche 1 400 personnes par an en France. Elle est caractérisée par la destruction des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. Elle se manifeste par une paralysie progressive qui affecte les muscles des membres, de la déglutition, de la parole, de la respiration. Les mécanismes de la maladie sont mal connus et aucun traitement curatif nest disponible ; lévolution peut être différente selon les patients, mais le décès intervient généralement 3 à 5 ans après le diagnostic.

Laccumulation progressive de protéines anormales pour former des agrégats dans les neurones est souvent observée dans les maladies neurodégénératives. Dans presque toutes les formes de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) les motoneurones renferment des agrégats dune protéine, appelée TDP-43. Néanmoins, ce qui est observé est une corrélation entre la présence dagrégats et le développement de la maladie, et non un lien causal. On ne sait toujours pas à ce jour si ces agrégats sont la cause directe de la dégénérescence des motoneurones du fait de leur toxicité. Cest ce que ce projet veut élucider. Pour cela, les chercheurs ont mis au point une méthode innovante basée sur la biologie synthétique et la biophysique pour reproduire artificiellement des agrégats de TDP-43 dans des motoneurones humains cultivés in vitro et étudier leur toxicité sur ces cellules. De plus, cette méthode leur permettra didentifier la composition des agrégats pathologiques et de voir si des mutations de la protéine TDP-43, souvent retrouvées chez les malades, peuvent expliquer leur agrégation anormale.

Porteuse du projet :

Véronique Paquis Flucklinger

Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement, Nice

Ce projet envisage dexplorer les mécanismes moléculaires en jeu dans la sclérose latérale amyotrophique causée par une mutation particulière qui détruit les usines à énergie de la cellule musculaire.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare qui touche 1 400 personnes par an en France. Elle est caractérisée par la destruction des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. Elle se manifeste par une paralysie progressive qui affecte les muscles des membres, de la déglutition, de la parole, de la respiration. Les mécanismes de la maladie sont mal connus et aucun traitement curatif nest disponible ; lévolution peut être différente selon les patients, mais le décès intervient généralement 3 à 5 ans après le diagnostic. Environ 10 % des Scléroses Latérales Amyotrophiques (SLA) sont des formes héréditaires, causées par des mutations génétiques. Une vingtaine de gènes ont été identifiés à ce jour. Léquipe porteuse du projet a identifié des mutations dans un gène appelé CHCHD10, impliquées dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), mais aussi dans dautres maladies neurodégénératives comme la démence frontotemporale. Ces mutations sont à lorigine dun dysfonctionnement des mitochondries, des structures clés de la cellule, puisque responsables de sa production dénergie et de sa survie. Les scientifiques veulent comprendre les mécanismes moléculaires qui, à partir des mutations découvertes, induisent la dégénérescence des motoneurones.

Dans ce but, léquipe a développé un modèle de souris qui reproduit la maladie des patients porteurs de mutations de CHCHD10 ; en parallèle, elle travaille également sur des motoneurones en culture issus de patients. Ensemble, ils permettront détudier les voies qui mènent à la maladie, mais aussi de déterminer si le muscle pourrait être le point de départ de la pathologie, comme semblent lindiquer les observations réalisées chez les souris modèles.

Les données recueillies seront utiles pour comprendre la survenue de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et dessiner de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre cette maladie redoutable.

Porteur du projet :

Bill KEYES

Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, Illkirch

Ce projet vise à comprendre limplication dun processus particulier, la sénescence cellulaire, dans lapparition et la progression de la maladie dAlzheimer.

Avec 900 000 malades en France aujourdhui et un nouveau cas diagnostiqué toutes les 3 minutes, la maladie dAlzheimer est la démence la plus fréquente et un enjeu majeur de santé publique. Elle est due à la mort progressive et irréversible de certains neurones dans le cerveau. Les mécanismes dapparition et de développement de la maladie restent encore obscurs, mais mettent en jeu différents types de cellules et des processus cellulaires altérés. Lun deux est la sénescence cellulaire. Il sagit dun état irréversible d'arrêt de la prolifération dans les cellules, induit par laccumulation de stress et de dommages. Elle arrête alors de se multiplier et sécrète un cocktail complexe de protéines. Le nombre de cellules sénescentes augmente naturellement avec lâge et provoque le vieillissement des tissus ; mais le nombre de cellules sénescentes augmente aussi dans de nombreuses maladies, notamment dans la maladie d'Alzheimer. Ce phénomène joue très probablement un rôle dans la pathologie, puisquil a été récemment montré, dans des modèles animaux, quéliminer les cellules sénescentes en améliorait les symptômes.

Les chercheurs veulent donc comprendre par quels mécanismes les cellules sénescentes contribuent à la maladie d'Alzheimer. Ils sappuieront sur des modèles de souris génétiquement modifiées mimant la maladie. Ces modèles, développés à cet effet, leur permettront de suivre précisément au cours de la maladie dAlzheimer les zones dapparition de la sénescence et les types cellulaires affectés. Ils étudieront les gènes impliqués et les mécanismes moléculaires en cause dans la progression de la maladie. Ils lespèrent ainsi définir des cibles thérapeutiques inédites.

Porteur du projet :

Carsten JANKE

Institut Curie, Orsay

Ce projet a pour but de comprendre comment certaines anomalies du cytosquelette des neurones mènent, au long terme, à leur mort et sont potentiellement à lorigine de maladies neurodégénératives.

Le système nerveux est formé dun réseau extrêmement complexe de cellules nerveuses, les neurones. Pour connecter lensemble de notre corps, ceux-ci développent des extensions qui peuvent atteindre 1 mètre de long. Au cœur des cellules, un cytosquelette formé principalement par des microtubules détermine larchitecture cellulaire. Les microtubules servent de « rails » pour le trafic de transport de nombreuses molécules à lintérieur de la cellule. Ceci est essentiel pour le bon fonctionnement de chaque neurone, et ainsi pour le système nerveux.

Léquipe porteuse de ce projet a découvert que la régulation du trafic à lintérieur des neurones est contrôlée par une modification biochimique particulière des microtubules ; mais aussi que la perturbation de ces modifications mène à la dégénérescence des neurones chez la souris et chez lhomme. Lobjectif des chercheurs est donc maintenant détudier de plus près les microtubules des neurones et leur régulation afin didentifier les mécanismes moléculaires conduisant à cette dégénérescence. Pour cela, ils vont mener leurs expériences sur différents modèles complémentaires de laboratoire (neurones en culture, souris, poisson-zèbre, et le ver caenorhabditis elegans). Ils misent sur des observations inédites de ces organismes vivants durant toute leur vie, de manière à se placer dans les conditions similaires au développement de maladies neurodégénératives humaines, qui évolue sur des dizaines dannées.

Dans la mesure où les anomalies qui touchent les microtubules pourraient être des événements très précoces au cours des maladies neurodégénératives, léquipe espère quelles pourront être utilisées pour un diagnostic précoce. Elles pourraient en outre constituer de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir la neurodégénérescence.

Porteur du projet :

Cédric RAOUL

Institut des neurosciences de Montpellier

Lobjectif de ce projet est de mettre au point une thérapie cellulaire susceptible denrayer lévolution de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare qui touche 6 000 personnes en France. Elle est caractérisée par la destruction des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. Elle se manifeste par une paralysie progressive qui affecte les muscles des membres, de la déglutition, de la parole, de la respiration. Les mécanismes de la maladie sont mal connus et aucun traitement curatif nest disponible ; lévolution peut être différente selon les patients, mais le décès intervient généralement 3 à 5 ans après le diagnostic.

Une réaction immunitaire anormale est observée chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). En effet, leurs lymphocytes T régulateurs (un type de globules blancs dont le rôle est de mettre fin aux réponses immunitaires) sont nettement moins nombreux et leurs propriétés régulatrices fortement diminuées. Or il a été montré que la transfusion de lymphocytes T régulateurs dans un modèle de souris mimant la sclérose latérale amyotrophique (SLA) permettait daméliorer leurs capacités motrices et leur espérance de vie. Aussi léquipe veut-elle développer une thérapie cellulaire utilisant ces lymphocytes. Lhypothèse de départ est que les altérations métaboliques présentes dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) contribuent au dysfonctionnement des lymphocytes T régulateurs. En effet, lactivité de ces cellules est directement gouvernée par leur métabolisme, lui-même influencé par des facteurs internes à la cellule et par son environnement.
Léquipe va donc dabord étudier les altérations du métabolisme des lymphocytes T régulateurs chez des souris et des patients atteints de SLA en collaboration avec le groupe du Pr. Hélène Blasco à Tours et le CHU de Montpellier.

Une fois ces altérations répertoriées précisément, léquipe sattellera à reprogrammer le métabolisme des lymphocytes T régulateurs pour réhabiliter leurs propriétés protectrices. Cette étape sera réalisée en collaboration avec léquipe du Dr. Naomi Taylor à Montpellier.

Léquipe testera enfin lefficacité dune immunothérapie cellulaire innovante contre la sclérose latérale amyotrophique (SLA) : linjection des lymphocytes T régulateurs de souris reprogrammés à des modèles murins mimant la maladie.