Des organoïdes de foie pour mieux comprendre les maladies hépatiques

L’insuffisance hépatique, une urgence vitale

Dans sa chronique sur France Inter, Thierry Lhermitte présente les travaux de l’unité « Physiopathologie et traitement des maladies du foie », située au Centre hépato-biliaire Henri-Bismuth de l’hôpital Paul-Brousse, à Villejuif. Une partie de l’équipe se trouve également à Saclay. L’unité est codirigée par le professeur Jean-Charles Duclos-Vallée, médecin hépatologue et chercheur.

Son équipe mène des recherches visant à améliorer, par la bio-ingénierie, la prise en charge de l’insuffisance hépatique, qui correspond à une défaillance du foie. Celle-ci survient lorsque l’organe subit des lésions importantes, qui peuvent être provoquées par un virus, une intoxication médicamenteuse, l’alcool ou encore une maladie métabolique.

La maladie du foie gras, aujourd’hui de plus en plus répandue, peut par exemple conduire, après plusieurs années, à une cirrhose. La surcharge en graisse du foie provoque alors une inflammation et le remplacement progressif de ses cellules par un tissu fibreux qui n’assure plus les mêmes fonctions.

Un organe aux fonctions multiples

Le foie remplit de nombreuses fonctions vitales. Il produit notamment des protéines comme l’albumine, essentielle pour maintenir le plasma dans les vaisseaux et transporter différentes substances. Il fabrique également la bile, qui intervient dans la digestion et la régénération du foie. Il stocke des réserves de sucre et de vitamines, détoxifie l’organisme et participe à la régulation du système immunitaire.

Sa défaillance constitue donc une urgence vitale.

La prise en charge repose dans un premier temps sur une réanimation complexe, associée à la dialyse. Celle-ci n’est toutefois pas suffisamment efficace actuellement. Lorsque ces traitements ne suffisent pas, une greffe de foie peut être envisagée. Mais elle n’est pas toujours possible, notamment en fonction de l’âge et de l’état général du patient, ainsi qu’en raison de la pénurie croissante de greffons.

Reproduire la microarchitecture du foie

L’équipe du professeur Jean-Charles Duclos-Vallée travaille à des solutions de médecine régénératrice visant à recréer du tissu hépatique pour remplacer l’organe défaillant.

La principale difficulté tient à l’architecture complexe du foie. Pour assurer toutes ses fonctions, celui-ci est constitué d’un assemblage très organisé de différents types de cellules. L’objectif des chercheurs est donc de reproduire cette microarchitecture.

Pour y parvenir, ils développent des organoïdes : des cultures en trois dimensions réunissant différents types de cellules du foie, qui s’assemblent pour reconstituer des « unités de foie » fonctionnelles. Ce projet a été soutenu par la Fondation pour la Recherche Médicale.

Des cellules souches adultes comme point de départ

La création de ces organoïdes commence par l’utilisation de cellules souches adultes. Présentes dans nos organes, ces cellules permettent de recréer les tissus correspondants. Les cellules souches issues du tissu graisseux situé sous la peau sont notamment très faciles à prélever.

Les chercheurs les induisent ensuite dans un état très immature, appelé « pluripotent », similaire à celui des cellules embryonnaires. Elles peuvent alors se spécialiser pour devenir les différents types de cellules qui composent le foie.

Des conditions de culture particulières sont développées pour chaque type de cellule : cellules du foie, cellules des vaisseaux sanguins ou encore cellules constituant la matrice de l’organe. Ces différentes cellules sont ensuite mélangées et cultivées en trois dimensions dans de petits puits.

Étudier les maladies du foie et tester des médicaments

Les chercheurs observent que les cellules s’organisent, qu’une vascularisation se met en place et qu’un système biliaire se forme. Leur objectif est désormais de recréer des modèles de maladies du foie, comme la cirrhose ou le cancer, afin d’en étudier les mécanismes ou de tester de nouveaux médicaments.

L’équipe développe également d’autres approches fondées sur l’utilisation de ces organoïdes. Ils pourront être intégrés dans des systèmes de foie bioartificiel externe fonctionnant sur le principe de la dialyse.

Ils pourront aussi être utilisés dans des systèmes de « foie sur puce ». Ces dispositifs miniaturisés et automatisés servent à étudier le fonctionnement du foie, à tester des médicaments et leur toxicité, ainsi qu’à mettre en évidence de nouveaux biomarqueurs d’intérêt.

À plus long terme, les organoïdes pourront être utilisés en médecine régénératrice pour remplacer un foie défaillant.