Des mutations en dehors des gènes à l'origine de maladies musculaires et neurodégénératives

Le séquençage du génome humain a conduit à identifier 23 000 gènes, qui ne représentent que 2 % de notre matériel génétique. Les 98 % de l’ADN restants sont constitués de séquences très peu étudiées, considérées comme non codantes, c’est-à-dire ne pouvant produire de protéines. Or, lors de mon postdoctorat dans le laboratoire de Thomas Cooper, au Baylor College of Medicine à Houston, aux États-Unis, nous avons découvert que la mutation à l’origine de la dystrophie myotonique – la maladie musculaire génétique la plus commune chez l’adulte – était pathogénique via la production d’un ARN ¹ toxique. Cette dystrophie musculaire, aussi connue sous le nom de maladie de Steinert, est causée par des expansions de plusieurs centaines à milliers de répétitions d’un motif de trois nucléotides CTG ² situées dans une séquence ADN non codante. Il fallait donc reconsidérer le rôle de cet ADN non codant !

Cette question a été au cœur de la création de mon équipe à l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire d’Illkirch. Nous nous sommes notamment intéressés à plusieurs maladies, dont le syndrome d’ataxie et de parkinsonisme lié à l’X fragile (FXTAS), la myopathie oculo-pharyngo-distale (OPDM) et la maladie à inclusion intranucléaire neuronale (NIID). Ces maladies génétiques rares, sans traitement actuellement, mènent à des troubles du système nerveux (tremblements, démence, etc.), associés à une faiblesse et une atrophie variable des muscles du visage et des membres.

En effet, en 2021, grâce au financement de la FRM – qui a été la première à nous soutenir sur ce projet risqué –, nous avons découvert un mécanisme commun à l’origine du FXTAS, de l’OPDM et de la NIID. En effet, ces maladies sont dues à des expansions de répétitions de trois nucléotides (GGC) de longueur variable selon les individus, mais toutes situées dans des séquences initialement décrites comme non codantes. En réalité, nos travaux montrent que ces séquences sont bel et bien traduites, et que les répétitions GGC qui s’insèrent dedans donnent naissance à de nouvelles protéines toxiques. En s’accumulant dans certains neurones et cellules musculaires, ces protéines provoquent leur mort et les symptômes des patients. En 2023, le nouveau financement « Prématuration » qui nous a été accordé par la FRM nous a permis d’identifier un composé, de la famille des porphyrines, qui diminue la production de ces protéines toxiques. Nous avons ainsi apporté la preuve de concept qu’il était possible de développer des thérapies pour ce type de maladie.

1. Cellules musculaires (violet) montrant les agrégats de protéines toxiques (marquées en vert). L’ADN est marqué en bleu et les limites des noyaux cellulaires en rose. © IGBMC, Nicolas Charlet-Berguerand.
2. Neurones du cervelet (marqués en vert) avec des agrégats de protéines toxiques (marquées en rouge). L’ADN est marqué en bleu. © IGBMC, Nicolas Charlet-Berguerand.

Grâce aux échanges que nous avons eu avec les experts de la FRM, nous avons choisi de réorienter notre approche en ciblant d’autres parties de l’ADN muté pour tenter de diminuer la toxicité que nous avions observée avec la porphyrine. Ce travail est l’aboutissement de plus de 10 ans de recherche, de remise en question des dogmes établis sur nos gènes et de retour sur les travaux pionniers, notamment en biochimie et biologie moléculaire de la Professeure Marylin Kozak dans les années 1980 et en génétique du Professeur Jean-Louis Mandel dans les années 1990. Il ne faut jamais hésiter à se replonger dans les travaux scientifiques de nos prédécesseurs, ils sont riches d’enseignements. Il faut aussi questionner les dogmes établis. Ils sont souvent une simplification de la réalité pour nous aider à conceptualiser les choses. Cela nous mène aujourd’hui à entrevoir le rôle de l’ADN non codant dans la régulation des gènes et dans les pathologies humaines. De fait, la liste des maladies associées à des mutations dans cette partie « cachée » du génome s’allonge très rapidement, environ 70 à ce jour. C’est un nouvel espoir de concevoir des stratégies thérapeutiques pour les patients.

Boivin M, Yu J, Eura N et al. GGC repeat expansions within new open reading frames are translated into toxic polyglycine proteins in oculopharyngodistal myopathy. Nat Genet 2026 ; 58, 517–29. Lien publication DOI

1. ARN : acide ribonucléique. Molécule produite à partir de l’ADN et qui est ensuite traduite en protéine.
2. Nucléotide : unité de base de l’ADN, qui est constitué d’une succession de 4 nucléotides différents (A, T, C, G) dont l’ordre (encore appelé séquence) constitue le code génétique.