Défense immunitaire antivirale : une découverte qui signe la fin d’un dogme

Marc Dalod est directeur de recherche, spécialisé en immunologie au Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy (CIML, unité mixte de recherche affilée au CNRS, à l’Inserm et à Aix Marseille Université. En 2018, son équipe a obtenu le label « Équipe FRM » et Clémence Ngo, doctorante dirigée par Elena Tomasello et première auteure de cette publication, a bénéficié d’un financement FRM pour sa quatrième année de thèse.

Ces cellules ont été découvertes chez l’humain en 1999. Jusque-là, on savait qu’il s’agissait de cellules clés de la réponse immunitaire innée ¹ et un maillon essentiel avec l’immunité adaptative ². Elles produisent en effet une très grande quantité d’interférons ³ I et III, des molécules indispensables à la défense contre les infections virales. Depuis, cependant, la fonction antivirale des pDC faisait l’objet de controverses car aucun modèle expérimental n’était disponible pour le prouver. Cela a été l’objectif de mon post-doctorat aux États-Unis, en 2000 : mettre en évidence les pDC chez la souris pour pouvoir ensuite comprendre leur rôle. J’ai ainsi contribué en 2001 à l’identification des pDC murines et cherché depuis à développer des modèles spécifiquement dédiés à leur étude. En collaboration avec le CIPHE à Marseille, nous avons créé un modèle de souris dépourvu de pDC. Il a été obtenu en induisant, uniquement dans ces cellules, la production d’une toxine qui les détruit. Pour la première fois, nous disposions d’un modèle rigoureux qui pouvait nous éclairer sur le rôle des pDC.

Effectivement, car l’absence de pDC n’affaiblit pas la défense antivirale. Le système immunitaire reste par exemple efficace contre l**’infection virale systémique** ⁴ par le cytomégalovirus ⁵. En revanche, les souris sans pDC se défendent même mieux contre les virus respiratoires de la grippe ou de la Covid-19, avec moins de formes pulmonaires inflammatoires graves. Nous avons montré que l’effet délétère des pDC est dû aux interférons qu’elles produisent. Ce qui va à l’encontre du dogme établi jusque-là, qui veut que les pDC soient les cellules immunitaires innées antivirales par excellence via une production protectrice, massive et précoce, d’interférons.

Nous avons émis une hypothèse pour expliquer cette apparente contradiction : à l’état basal, il n’y a que peu de pDC dans les poumons. En revanche, ces cellules arrivent en cas d’inflammation, c’est-à-dire lorsque d’autres cellules, présentes elles de manière constitutive dans les tissus pulmonaires, ont déjà produit de l’interféron. Nous pensons donc que les pDC arrivent trop tard, alors que le virus est déjà bien contrôlé par ces cellules de première ligne. L’afflux de pDC, qui s’accompagne d’une production massive d’interférons, aggrave alors l’inflammation pulmonaire, conduisant aux formes inflammatoires sévères.

Poumon infecté par le virus de la grippe (modèle murin) : des cellules immunitaires inflammatoires (en blanc) ont infiltré les tissus, tandis que des cellules dendritiques plasmacytoïdes (en violet) produisent des interférons (en vert).

© Clémence Ngo, équipe « Cellules dendritiques et défense antivirale », CIML.

Nos résultats nécessitent de repenser entièrement la fonction des pDC. Nous utilisons nos modèles et nous en développons d’autres (des cultures de tissus humains) pour comprendre les mécanismes qui rendent ces cellules délétères : activent-elles trop fortement d’autres cellules immunitaires en provoquant ainsi des lésions aux poumons, ou ont-elles un effet direct sur les vaisseaux pulmonaires ?

L’objectif à terme est de moduler le rôle des pDC et des interférons en inhibant leurs fonctions délétères tout en préservant leur rôle bénéfique antiviral. Actuellement, les patients atteints d’infections virales pulmonaires sévères sont généralement traités par glucocorticoïdes, des immunosuppresseurs très puissants. Ils sont efficaces contre l’inflammation, mais exposent aux risques liés au déficit immunitaire, comme les surinfections bactériennes.

Trouver de nouvelles approches pourrait ainsi permettre un contrôle fin des réponses immunitaires, en préservant leurs composantes antivirales efficace tout en prévenant la survenue d’une réaction inflammatoire exacerbée et des dommages tissulaires qu’elle engendre.

Lexique

1. Immunité innée : réponse immédiate de défense efficace contre toute une classe de pathogènes.
2. Immunité adaptative : réponse spécifique dirigée contre un pathogène particulier, plus tardive.
3. Interférons : classe de protéines de communication spécifiques au système immunitaire.
4. Infection systémique : infection disséminée dans l’organisme à un ensemble de tissus.
5. Cytomégalovirus : virus très commun chez l’humain dont l’infection est souvent asymptomatique chez les personnes sans déficit immunitaire.