Cancer de la prostate : mieux caractériser les cellules favorisant la progression tumorale

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme en France, avec 50 400 nouveaux cas diagnostiqués en 2015 selon l'Institut national du Cancer. C'est également la troisième cause de décès par cancer chez l'homme dans l'hexagone : 8 100 décès ont été répertoriés en 2018. Il représente donc un véritable problème de santé publique.

Malgré les progrès récents et le bon pronostic de ce cancer, les traitements actuels diminuent la qualité de vie des patients et sont peu efficaces pour les phases avancées. Ainsi, les chercheurs continuent à explorer sans relâche de nouveaux moyens pour prendre en charge la pathologie, à l'instar de Daniel Metzger et de son équipe, dont le financement a débuté en décembre 2019, et qui a déjà obtenu des résultats prometteurs.

Les chercheurs s'intéressent aux types de cellules qui composent les lésions précancéreuses au cours du cancer de la prostate et à leur évolution en vue d'ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.

Pour les identifier, ils ont généré des souris génétiquement modifiées qui permettent de reproduire fidèlement le développement tumoral prostatique. Ces animaux développent des lésions précancéreuses avec une phase de latence, c'est-à-dire que leur progression est ralentie, comme dans la plupart des cancers prostatiques humains.

Grâce à ces modèles, les chercheurs, par des analyses biologiques avancées, ont identifié une vingtaine de types cellulaires impliqués dans les lésions précancéreuses.

Ils se sont focalisés sur certains d'entre eux, les « cellules épithéliales », et ont montré que ces dernières évoluaient au cours du cancer, conduisant aux formes agressives de la maladie.

L'équipe s'est alors penchée sur l'impact de la vitamine D, sur cette population cellulaire. Des études cliniques ont en effet montré que de faibles taux de vitamine D dans le sang sont corrélés à l'apparition et la sévérité des tumeurs prostatiques. De plus, des travaux effectués in vitro ont mis en évidence les activités anticancéreuses de la vitamine D. Malgré ces données, elle s'est révélée inefficace aux cours d'essais cliniques.

En explorant le rôle de la vitamine D et de ses analogues - des molécules similaires à la vitamine D - sur les cellules épithéliales associées aux formes plus agressives de la maladie, les chercheurs ont obtenu des résultats qui pourraient expliquer l'inefficacité de la vitamine D lors des essais cliniques. Ils ont mis en évidence qu'un analogue de la vitamine D induit la mort de certaines de ces cellules, mais qu'il active également des mécanismes de survie et de prolifération dans d'autres. Cela entraine une résistance au traitement, vraisemblablement responsable des échecs rencontrés avec les thérapies à base de vitamine D*.

En parallèle de ce travail, les chercheurs se sont intéressés aux mécanismes qui régissent la transformation des cellules épithéliales en cellules cancéreuses.

Ils ont mis en évidence qu'au stade précancéreux, les glandes prostatiques sont rapidement en manque d'oxygène. Ce phénomène conduit à l'activation d'une protéine appelée HIF1A**. C'est cette dernière qui induit la transformation des cellules épithéliales prostatiques en cellules cancéreuses : l'équipe a ainsi montré que son blocage ralentit l'évolution des tumeurs. Enfin, les chercheurs ont aussi démontré que la protéine TGM2 constitue un biomarqueur de risque élevé de rechute après une ablation de la prostate.

Les chercheurs continuent leurs investigations sur les cellules épithéliales prostatiques. Leur intérêt porte sur les effets de la privation androgénique, un traitement usuel du cancer de la prostate avancé. Ils valideront par la suite leurs résultats sur des échantillons de cancers de la prostate humains.

Autant de voies de recherche qui pourraient déboucher sur l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le futur.

*Abu el Maaty MA et al. Single-cell analyses unravel cell typespecific responses to a vitamin D analog in prostatic precancerous lesions. Science Advances. 30 juillet 2021. DOI: 10.1126/sciadv.abg5982 ; Communiqué de presse de l'INSB « Effets bénéfiques et limites de la Vitamine D sur les lésions précancéreuses prostatiques »

**Abu el Maaty MA et al. Hypoxia-mediated stabilization of HIF1A in prostatic intraepithelial neoplasia promotes cell plasticity and malignant progression. Science Advances. 22 juillet 2022. DOI: 10.1126/sciadv.abo2295 ; Communiqué de presse de l'INSB « Cancer de la prostate : rôle central du manque d'oxygène »