Tout savoir sur la mucoviscidose

La mucoviscidose concerne 1 naissance sur 4 500 environ en France, soit 200 naissances chaque année. Elle touchait en 2020 plus de 7 000 personnes dans l’hexagone, enfants comme adultes. Les patients atteints ont en moyenne 22 ans.

Il existe des différences régionales pour cette atteinte : l'Ouest de la France, comme la Bretagne, est par exemple plus concerné que le reste du pays.

Les symptômes peuvent se déclencher à n’importe quel âge, les formes les plus graves étant généralement celles qui se déclarent dès la petite enfance. La mucoviscidose touche les hommes et les femmes sans distinction.

Enfin, dans les années 1960, la médiane de survie des malades de la mucoviscidose était de 5 ans. Grâce aux progrès thérapeutiques, elle est aujourd’hui de 50 ans.

La maladie se caractérise par une augmentation de la viscosité des sécrétions corporelles et par une inflammation au niveau des épithéliums sécrétoires, les tissus qui recouvrent la surface du corps ou ses cavités internes et qui sécrètent des substances au profit de l'organisme. La mucoviscidose atteint donc tous les organes, et plus particulièrement les voies respiratoires et digestives.

Ainsi, le mucus produit par les bronches devient plus épais et s'évacue beaucoup moins bien. Il en résulte un encombrement des voies aériennes qui favorise les infections pulmonaires chroniques. L'épaississement du mucus bronchique se traduit également par une gêne pour respirer, une toux récurrente et des expectorations.

Du point de vue digestif, la maladie altère la consistance du mucus intestinal, ce qui empêche une absorption normale des nutriments et agit sur la consistance des selles (constipation chronique). La maladie peut également toucher les organes sécréteurs tels que le pancréas et le foie : les atteintes du pancréas entraînent des troubles digestifs ainsi que du diabète par le blocage de la sécrétion d’insuline, et les lésions hépatiques peuvent conduire à une cirrhose.

Outre ces atteintes, la maladie s'accompagne très souvent d'une infertilité surtout chez l’homme, ainsi que des problèmes dans la sphère ORL (polypes nasaux notamment).

La mucoviscidose est une maladie génétique. Elle est liée à l'altération d'un gène localisé sur le chromosome 7 : le gène CFTR (pour Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), qui contrôle la synthèse de la protéine du même nom.

La protéine CFTR est située dans la paroi cellulaire. C'est protéine est dite « canal » : sa fonction normale est de réguler le transport d'un ion, le chlore, au sein de la paroi. Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, le gène CFTR est muté, la protéine est par conséquent soit anormale, soit absente : le chlore ne peut alors plus circuler normalement à travers les parois cellulaires, ce qui crée des déséquilibres et engendre l'augmentation de la viscosité des fluides corporels et une inflammation locale.

On connaît aujourd'hui plus de 2 000 variants (formes mutées) du gène CFTR. Certains sont sans conséquence, d'autres provoquent des pathologies plus ou moins graves. En France, environ 80 % des malades de la mucoviscidose sont porteurs de la mutation F508del : cette mutation provoque un mauvais repliement de la protéine CFTR. Conséquence : CFTR est majoritairement éliminée par les cellules, et le peu de protéines qui arrivent jusqu'aux parois des cellules ne fonctionnent pas correctement.

Depuis 2002, un test néonatal est quasi systématiquement réalisé à partir d'un prélèvement sanguin réalisé au 4e jour de vie (test de Guthrie). On y recherche une teneur anormale en « trypsine immunoréactive », un dérivé du trypsinogène. En temps normal, le trypsinogène est produit par le pancréas qui l'envoie vers l'intestin grêle où il intervient dans la digestion des protéines. Chez les enfants atteints de mucoviscidose, l'épaississement du mucus empêche ce transfert vers l'intestin grêle : l’enzyme s'accumule alors dans le sang. C'est ce que révèle l'examen.

Pour confirmer le diagnostic, les praticiens peuvent également avoir recours au « test sudoral ». Il s'agit de recueillir la sueur du patient afin de déterminer sa teneur en chlore : les personnes atteintes de mucoviscidose présentent en effet une concentration de chlore dans la sueur supérieure à la normale.
Un diagnostic génétique permet ensuite de préciser les mutations impliquées et donc le pronostic et la prise en charge la plus adaptée. C'est aussi l'occasion de proposer aux parents un conseil génétique éclairé pour les grossesses ultérieures.

Les malades de la mucoviscidose sont pris en charge de façon pluridisciplinaire dans des centres spécialisés.

Les mesures diététiques

La prise en charge implique notamment des mesures diététiques : régime équilibré hypercalorique, éventuellement supplémenté en éléments essentiels, apports d'enzymes pancréatiques et de sodium, avec des adaptations en cas de diabète.

Améliorer la fonction respiratoire

L’autre volet interventionnel se concentre sur la fonction respiratoire : prévention et traitement des infections pulmonaires, kinésithérapie respiratoire quotidienne pour évacuer le mucus avec aide mécanique éventuelle, médicaments pour fluidifier les sécrétions bronchiques et/ou dilater les bronches. Lorsque la maladie a beaucoup progressé, la transplantation pulmonaire peut parfois être nécessaire.

La révolution des premiers médicaments

Depuis dix ans, des progrès considérables ont été faits dans la prise en charge des malades grâce à l'arrivée des médicaments modulateurs de CFTR.
Le premier d'entre eux, l'ivacaftor, permet d'augmenter la probabilité d'ouverture du canal CFTR : il est autorisé en France depuis 2012 pour des malades porteurs de certaines mutations rares de CFTR (environ 5 % des patients français). Dès les premières semaines de traitement, il permet un gain de la fonction respiratoire et une prise de poids. Mais surtout, il améliore la qualité de vie.

Dautres molécules, comme le lumacaftor, le tezacaftor et lelexacaftor, corrigent l'acheminement de la protéine CFTR jusqu'à la paroi cellulaire. Depuis 2015, des bithérapies associant ivacaftor et lumacaftor ou tezcaftor permettent ainsi d'améliorer la fonction pulmonaire et la qualité de vie des malades porteurs de deux copies de la mutation F508del.

Enfin, une trithérapie basée sur l'utilisation concomitante de tezacaftor, d'elexacaftor et d'ivacaftor devrait très bientôt être disponible en France et transformer la vie et certainement le pronostic des patients porteurs d'une ou deux mutations F508del, en permettant une amélioration de la fonction respiratoire de l'ordre de 15 %.

Le principal volet réside bien sûr dans la poursuite des recherches sur les traitements curatifs de la pathologie.

En effet, pour le moment, on ne connaît pas encore les effets à long terme des nouveaux médicaments : des équipes s’intéressent donc à cette question.

Autre axe : certains patients ne répondent peu, voire pas, à ces nouveaux traitements. Chez d'autres, les effets secondaires sont très importants. Aussi, des recherches sont menées pour mieux comprendre les raisons de ces observations et aussi prévoir à l'avance la meilleure combinaison de molécules pour chaque patient.

La découverte de ces traitements ne freine pas les recherches pour l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques exploitables dans la pathologie. Un axe est par exemple exploré : découvrir les réseaux de protéines indirectement touchés par les dysfonctionnements de CFTR. Corriger les défauts engendrés pourrait s'avérer une approche complémentaire pertinente pour mieux prendre en charge les patients.

Enfin, à côté de ces recherches, on peut noter que les molécules modulatrices de CFTR pourraient s'avérer utiles dans d'autres pathologies où cette protéine est impliquée, comme certaines maladies du foie ou du pancréas, la bronchopathie obstructive du fumeur ou certaines formes de stérilité masculine. Continuer à explorer ce domaine pourrait ainsi avoir des retombées plus larges que la seule prise en charge de la mucoviscidose.