Mis à jour le 2 août 2016

Paludisme : mise en évidence du mode d’action d’un médicament contre le parasite

  • Certaines formes de parasites responsables du paludisme persistent dans le foie sous forme dormante, et sont à l’origine des rechutes de la maladie.

  • La primaquine, seul médicament capable d’éliminer ces formes, a des effets secondaires parfois graves pour les patients, d’où la nécessité de l’améliorer ou d’en développer de nouveaux.

  • Les chercheurs ont mis en évidence le mécanisme d’action de ce médicament : un préalable essentiel à l’exploration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Cette découverte a été réalisée par les équipes de Brigitte Meunier (Centre de Génétique Moléculaire) et de Jérôme Clain (UMR 216 IRD-Université Paris Descartes), dans le cadre du projet de Georges Snounou et son équipe « Paludisme: identification et validation pré-clinique de nouvelles cibles thérapeutiques » au Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses à Paris.

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Georges Snounou a reçu ce financement en 2012, ce qui a contribué à l’obtention de ce résultat.

Développer de nouveaux médicaments : une urgence de santé publique

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, 214 millions de cas de paludisme ont été recensés sur le globe en 2015. Cette maladie a été responsable de 438 000 décès sur la même période. Le paludisme est lié à l’infection de certaines cellules de l’organisme par un parasite, le Plasmodium.

Aujourd’hui, la primaquine est le seul antipaludéen capable d’éliminer les formes parasitaires dites « dormantes », qui sont à l’origine des rechutes de paludisme. Mais ce médicament présente des effets indésirables parfois graves pour les patients. D’où l’urgence d’améliorer cette molécule ou d’en développer des nouvelles. Pour y parvenir l’équipe de Georges Snounou s’est penchée sur le mécanisme d’action de la primaquine, qui était jusqu’ici peu compris. Avec succès puisque les chercheurs sont parvenus à l’élucider.
La mitochondrie en ligne de mire

La mitochondrie en ligne de mire

Les chercheurs savaient que la primaquine avait pour cible un compartiment du parasite, appelé mitochondrie. Les mitochondries sont présentes dans tous les types de cellules (sauf les bactéries). Ce sont des usines miniatures, de véritables « centrales énergétiques » qui génèrent l’énergie nécessaire au fonctionnement des cellules, à partir de nutriments et d’oxygène. En revanche, la manière dont la primaquine agissait au niveau moléculaire pour bloquer les mitochondries des parasites était inconnue.

Une altération du métabolisme énergétique du parasite

Pour explorer le mécanisme d’action de ce médicament au niveau des mitochondries, l’équipe a utilisé un modèle unicellulaire, des levures (Saccharomyces cerevisiae) car ces cellules sont faciles à cultiver et à manipuler. Les chercheurs ont étudié l’action de la primaquine sur les mitochondries de levure, à l’aide d’outils de biologie moléculaire. Ils ont montré que la primaquine détériorerait l’activité d’une enzyme mitochondriale essentielle à la production d’énergie, l’aconitase, et provoquerait un « stress oxydant », c’est-à-dire une accumulation de composés délétères pour la levure, donc pour le parasite. Cette enzyme est connue pour être essentielle à la production d’énergie par les mitochondries ainsi qu’à certaines étapes du cycle de vie du parasite. L’altération de cette activité enzymatique induirait une diminution du développement parasitaire dans la cellule.

Ce résultat ouvre de nouvelles pistes de recherche pour améliorer ce médicament ou en créer de nouveaux. En ciblant ces mécanismes, il serait alors possible d’inhiber plus efficacement le parasite.


Source : Lalève A et al. The antimalarial drug primaquine targets Fe-S cluster proteins and yeast respiratory growth. Redox Biol 2016 ; 7 : 21-9.
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