L’hypertension artérielle pulmonaire est une maladie sévère qui peut conduire au développement d’une insuffisance cardiaque et pour laquelle aucun traitement médicamenteux curatif n’existe.
Des chercheurs ont mis en évidence un complexe protéique, le récepteur NMDA, dont l’activité influence le développement de la maladie.
Cette découverte pourrait déboucher sur la mise au point prochaine d’un candidat médicament.
Mis à jour le 4 mai 2018
Hypertension artérielle pulmonaire : des avancées prometteuses
Sébastien Dumas dans l’équipe « Physiopathologie de l’HTAP : bases cellulaires et moléculaires » dirigée par Sylvia Cohen-Kaminsky à l'Hôpital Marie Lannelongue au Plessis-Robinson, a contribué à cette découverte dans le cadre de sa thèse. L’équipe appartient à l'unité mixte de recherche Inserm UMR_S999 / Université Paris Sud dirigée par le Professeur Marc Humbert, et adossée au Centre de Référence de l'Hypertension Artérielle Pulmonaire situé à l'Hôpital Bicêtre au Kremlin-Bicêtre.
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Somme accordée en 2014 à Sébastien Dumas pour une 4e année de thèse et qui a participé à l’obtention de ces résultats.
L’hypertension artérielle pulmonaire : une maladie sévère
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une pathologie rare qui se traduit par une élévation de la pression sanguine au niveau des petites artères pulmonaires, car ces dernières sont partiellement obstruées suite à l'épaississement de leurs parois. Elle aboutit à une insuffisance cardiaque, un état dans lequel le côté droit du cœur n’est plus capable d’assurer son rôle de pompe et d’envoyer le sang dans les poumons pour être ré-oxygéné afin de répondre aux besoins de l’organisme. Cette maladie toucherait environ 1 personne sur 67 000 en Europe. L’hypertension artérielle pulmonaire peut survenir de manière sporadique (HTAP idiopathique) ou dans un contexte familial, résulter de certaines maladies (cardiopathie congénitale, infection par le VIH…) ou encore être associée à la prise de médicaments.
Découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques
Actuellement, les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire souffrent d’un grand retard diagnostique, car les symptômes de la maladie tels qu’un essoufflement à l’effort restent assez discrets et peu spécifiques. De plus, l’insuffisance cardiaque qui résulte de cette pathologie est responsable du décès des patients dans les 3 à 5 ans après le diagnostic. Aujourd’hui, les malades sont traités par des médicaments essentiellement vasodilatateurs qui prolongent l’espérance de vie, mais ne sont pas curatifs. La transplantation du bloc cœur-poumons reste la seule issue. Aussi, les chercheurs souhaitent découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques exploitables pour la mise au point de thérapies. Des chercheurs français menés par Sylvia Cohen-Kaminsky, avec l’aide de la Fondation pour la recherche médicale, ont fait un pas en ce sens en mettant en évidence un complexe protéique qui aurait un rôle dans les phénomènes à l’origine de l’hypertension artérielle pulmonaire.
Le remodelage tissulaire en ligne de mire
Comme expliqué précédemment, l’hypertension artérielle pulmonaire est due à une obstruction des petites artères pulmonaires, ce qui induit une résistance à l’écoulement du sang dans les poumons. Cette obstruction artérielle est liée à un phénomène appelé « remodelage tissulaire », au cours duquel les cellules musculaires qui forment la paroi des artères se multiplient. S’y ajoutent des mécanismes inflammatoires, ainsi qu’une rigidité artérielle.
L’équipe de Sylvia Cohen-Kaminsky s’est penchée sur les mécanismes au cœur de ce remodelage tissulaire, en se basant sur une analogie avec le développement des cellules tumorales. Les chercheurs sont partis du postulat que les cellules de la paroi artérielle pulmonaire subissaient une reprogrammation induite par des anomalies d’activité de certaines protéines. Ils ont jeté leur dévolu sur un complexe protéique formant le récepteur NMDA (NMDAR), qui participe à la multiplication des cellules tumorales. L’équipe a émis l’hypothèse que ce complexe protéique présent à la surface des cellules formant la paroi des vaisseaux, était trop actif au cours de l’hypertension artérielle pulmonaire.
Vers un candidat médicament?
Tout d’abord, l’équipe a observé chez les patients atteint d'hypertension artérielle pulmonaire, que le NMDAR est produit en trop grande quantité et est trop actif au sein des petites artères pulmonaires subissant un remodelage. Par des expériences menées sur des modèles expérimentaux de la pathologie, les chercheurs ont par la suite montré qu’inhiber le NMDAR avec des composés pharmacologiques non seulement prévient le développement d’une hypertension pulmonaire ultérieure mais améliore également l'hypertension pulmonaire déjà établie.
Ces résultats sont très intéressants, car ils mettent en évidence un complexe protéique qui pourraient servir de cible thérapeutique pertinente pour la lutte contre l’hypertension artérielle pulmonaire. En association avec d’autres équipes spécialisées dans la chimie médicinale, les chercheurs souhaitent aujourd’hui développer de nouveaux bloqueurs du NMDAR, plus spécifiques aux cellules musculaires vasculaires pulmonaires : un candidat médicament est ainsi attendu pour fin 2018.
Cette découverte pourrait constituer un premier pas vers un traitement de la pathologie.
Sources :
Dumas SJ et al. NMDA-Type Glutamate Receptor Activation Promotes Vascular Remodeling and Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2018 ; pii: CIRCULATIONAHA.117.029930. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029930.
La thèse de Sébastien Dumas est disponible en ligne.
Sébastien Dumas est contributeur pour 3 brevets dans le cadre de ce projet. Il a reçu le Prix solennel de médecine "Suzy et Guy Halimi/ Aguirre-Basualdo" de la Chancellerie des Universités de Paris (Thèse de l'Université Paris-Saclay) comme représentant de la Faculté de Médecine de l'Université Paris-Sud pour l ’année 2016.
Ces travaux ont été menés en collaboration avec le Centre National de Référence de l’Hypertension Artérielle Pulmonaire (Hôpital Bicêtre) et avec l'équipe clinique dirigée par le Pr Marc Humbert de la Faculté de Médecine Paris-Sud, avec le soutien du DHU TORINO, du Labex LERMIT, de l’ANR (Projet NUTS), du Pôle de Compétitivité Medicen Paris Région, de l'Idex Paris Saclay, de la SATT Paris Saclay (Projet NUTS-MAT), du FRSR et de la Fondation pour la Recherche Médicale.