La maladie de Huntington ou chorée de Huntington est une maladie neurodégénérative rare qui concerne environ 6 000 personnes en France et se développe en général entre 35 et 50 ans. Elle se manifeste tout d’abord par des troubles moteurs, cognitifs et comportementaux. À long terme, elle peut provoquer une perte totale de l'autonomie. Pour l’instant, il n’existe pas de traitement contre la maladie de Huntington. Aussi, les chercheurs se penchent sur les mécanismes à l’œuvre dans la pathologie afin de mettre au point des traitements pour la prendre en charge. Durant leur projet, Isabelle Motta et son équipe d’accueil se penchent sur les processus moléculaires à l’origine de la maladie.

La maladie de Huntington est liée à la mutation d’un gène nécessaire à la production d’une protéine, la huntingtine. À cause de cette mutation, la protéine est fabriquée sous une forme anormale, qui s'accumule dans les neurones avec d’autres substances toxiques et déchets, ce qui entraîne leur mort. Naturellement, les chercheurs se sont intéressés aux mécanismes impliqués dans cette agrégation aberrante de protéines.

Les cellules sont normalement capables d'éliminer des substances toxiques via un phénomène appelé « macroautophagie ». Seulement, ce mécanisme semble déficient chez les patients atteints de chorée de Huntington.

Les chercheurs pensent que la huntingtine pourrait intervenir dans la régulation de l’autophagie. Sa forme anormale entraînerait alors des défauts de macroautophagie, ce qui engendrerait sa propre accumulation.

Outre une régulation par la huntingtine, il s'avère que la macroautophagie est également régie par un deuxième élément : la production de cholestérol. Or, il est maintenant prouvé que le métabolisme du cholestérol est grandement affecté au cours des pathologies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, mais également la maladie de Huntington.

Forts de ces constats, les chercheurs ont donc émis l’hypothèse qu’un trouble de la macroautophagie lié au cholestérol et à la huntingtine serait en cause dans la maladie de Huntington. L’étude de leur implication et intrication est au cœur du projet mené par Isabelle Motta et son équipe d’accueil.

A cette fin, les chercheurs ont mis au point en laboratoire un système simplifié qui mime le phénomène de la macroautophagie et permet ainsi d’observer l’influence d’un facteur sur un autre. Durant la première partie de sa thèse, Isabelle Motta a étudié la manière dont le cholestérol pouvait affecter le fonctionnement de la macroautophagie. Dans la deuxième partie de son projet, la chercheuse souhaite comprendre comment la huntingtine agit sur le mécanisme de la macroautophagie.

Définir de façon précise l’influence du cholestérol et de la huntingtine sur la macroautophagie et la maladie de Huntington pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour l’identification de cibles thérapeutiques exploitables dans la pathologie.