Progéria : du nouveau sur la protéine en cause
Montant du financement : 300 000 €
La progéria, ou syndrome de Hutchinson-Gilford, est une maladie extrêmement rare. Seuls 100 à 200 cas ont été rapportés à travers le monde. Une mutation sur le gène LMNA est responsable d’un vieillissement accéléré du malade. Les atteintes cardiaques sont les plus sévères et entraînent souvent le décès du malade, vers 13,5 ans en moyenne. Les thérapies géniques offrent aujourd’hui de nouvelles opportunités pour espérer un jour guérir cette maladie. Les résultats sur les modèles animaux sont prometteurs mais la voie vers une application chez l’homme est malheureusement encore longue et incertaine.
La progéria en quelques chiffres
La progéria est une maladie génétique rare touchant 1 nouveau-né sur 4 à 8 millions.
Selon l'Inserm, 3 cas sont connus en France, et environ 25 en Europe.
On comptabiliserait de 100 à 200 cas de progéria dans le monde.
Qu’est-ce que la progéria ?
La progéria, ou syndrome de Hutchinson-Gilford, est une maladie génétique indécelable à la naissance mais qui évolue très rapidement. Les enfants atteints présentent alors des symptômes évoquant un vieillissement prématuré et accéléré.
Le gène en cause dans la maladie a été isolé en 2003, par l’équipe de Nicolas Lévy, à Marseille. La pathologie est due à une mutation dans le gène LMNA, situé sur le chromosome 1. Une mutation dans ce gène est présente chez 90 % des enfants atteints de progéria. Elle est dite « de novo », c’est-à-dire qu’elle apparaît chez les enfants sans être présente chez les parents.
Le gène LMNA permet la fabrication de protéines particulières : les lamines A et C. En temps normal, les lamines sont des protéines de structure des noyaux cellulaires. A l'instar de la charpente d’une maison, les lamines permettent le maintien de la rigidité de l’enveloppe entourant ces noyaux. La mutation du gène LMNA conduit à la formation d’une protéine anormale : la progérine, à l’origine du nom de la maladie. Sous cette forme, les protéines ne peuvent plus maintenir l’intégrité de la structure. Cela entraîne des désordres empêchant un fonctionnement normal des cellules, notamment leur division et leur communication. La réparation et le renouvellement des tissus seraient altérés, d’où un vieillissement pathologique.
La progéria n’est pas la seule maladie impliquant les lamines. D’autres mutations du gène LMNA ont également été décrites, les pathologies associées étant regroupées sous la dénomination de « laminopathies ». La dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, la cardiomyopathie dilatée associée à des troubles de la conduction cardiaque sont des exemples de maladies mettant en jeu des anomalies au niveau de ces molécules.
Quels sont les symptômes de la progéria ?
La progéria est une pathologie indécelable à la naissance, mais qui se développe très tôt, dès la première année. Les enfants atteints présentent des symptômes évoquant un vieillissement prématuré et accéléré : des cheveux rares (alopécie), une peau fine, ridée, sans graisse. Leurs ongles sont peu développés. Les malades présentent une dysmorphie faciale caractéristique, avec une proéminence du front, des yeux exorbités, un nez fin en forme de bec ou encore une mâchoire inférieure réduite. Les enfants présentent une croissance lente, des troubles osseux et musculaires, et un retard dans la pousse des dents. Ils ressentent également des douleurs au niveau des articulations, et présentent des troubles cardiovasculaires. Leurs capacités intellectuelles ne sont cependant pas altérées.
Le pronostic de la maladie est malheureusement très mauvais. La mort survient entre 6 et 20 ans, généralement à la suite de troubles cardiovasculaires, tels qu’une athérosclérose -une dégénérescence des artères-, d’un infarctus du myocarde ou d'un accident vasculaire cérébral. L’espérance de vie des enfants malades se situe aux environs de 13 ans.
Comment la progéria est-elle diagnostiquée ?
Le diagnostic de la progéria n’est pas posé dès la naissance. Mais les premiers symptômes apparaissent très tôt, avant l’âge de deux ans. Une cassure de courbe de croissance est observée et des symptômes caractéristiques apparaissent, notamment des anomalies craniofaciales caractéristiques (front proéminent, petite mâchoire, nez en forme de bec par exemple). En outre, différentes atteintes caractéristiques d’un vieillissement prématuré permettent aussi de suspecter la présence de la maladie.
Un test génétique permettra de confirmer le diagnostic.
Quels sont les traitements de la progéria ?
La maladie est pour l’instant incurable, et les mesures thérapeutiques sont principalement dirigées contre les manifestations de la maladie. Un nouveau traitement, le lonafarnib, est disponible en accès précoce. Il permet de limiter l’accumulation de progérine, à l’origine de la maladie, et améliore la fonction cardiovasculaire. Afin de limiter les complications cardiovasculaires et osseuses, les enfants atteints doivent suivre un régime faible en gras ; des statines (substance indiquée dans la prévention des risques cardiovasculaires) et/ou des bisphosphonates peuvent également être prescrits.
L'atteinte des vaisseaux sanguins rend les patients particulièrement sensibles à la déshydratation, une hydratation optimale est donc recommandée.
Les désordres osseux, tels que les atteintes à la hanche, sont traités par kinésithérapie et des appareillages spécifiques.
L'extraction des dents de lait peut s’avérer nécessaire afin de faciliter la pousse des dents définitives.
Où en est la recherche sur la progéria ?
La recherche continue afin de trouver des traitements efficaces. En 2011, l’équipe de Nicolas Lévy a réussi la mise au point d'un modèle animal portant la même mutation que celle des enfants malades, elle permet ainsi l’essai de nouveaux traitements.
Les mécanismes biologiques de la maladie sont aussi mieux connus si bien que de nouvelles approches thérapeutiques sont envisagées. Après les résultats intéressants obtenus avec le lonafarnib (un inhibiteur d’une enzyme indispensable à la maturation de la progérine, la farnésyltransférase), la recherche s’intéresse par exemple à l’évérolimus. Ce traitement initialement utilisé en cancérologie pourrait être administré plus facilement et pourrait aider à éliminer la progérine toxique.
La thérapie génique est aujourd’hui explorée, elle vise à limiter de manière ciblée la production de progérine. Les chercheurs ont par exemple réussi à inactiver le gène responsable de la maladie chez la souris, ou à la corriger par thérapie génique (grâce à la technique de l’édition de gènes). Les premiers travaux menés chez la souris (notamment par une équipe américaine) sont très encourageants mais la route est encore longue avant de connaître leur potentielle applicabilité chez l’homme. D’autres thérapies innovantes, utilisant des approches anti-sens ciblant l’ARN, permettent aussi d’envisager de nouvelles perspectives thérapeutiques. Mais celles-ci n’en sont qu’aux stades expérimentale ou préclinique.
Enfin, la progéria est un modèle d’intérêt pour l’étude du vieillissement physiologique naturel. Des passerelles peuvent être posées entre ces deux phénomènes : mieux connaître la progéria permettrait de mieux appréhender les mécanismes biologiques sous-jacents du vieillissement. Ainsi, une équipe britannique et italienne a récemment proposé un traitement original en injectant un gène de supercentenaires (c’est-à-dire âgés de plus de 110 ans) à des souris atteintes de progéria. Ce traitement a permis de protéger le cœur des souris. Autant de pistes qui pourraient à l’avenir déboucher sur une prise en charge plus efficace de la maladie.
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