Maladie d’Alzheimer : la recherche passe à la vitesse supérieure

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, la recherche sur la démence est jusqu’à 14 fois moins importante que sur d’autres maladies non transmissibles (indicateur basé sur le nombre de publications scientifiques indexées validées par un comité de lecture figurant dans les bases de données biomédicales et des sciences de la vie) ¹.

Aussi, l’effort de recherche doit-il s’intensifier pour parvenir à :

• Mieux diagnostiquer ;
• Comprendre les processus à l’œuvre ;
• Prévenir ou retarder l’apparition de la maladie : en l’absence de traitement efficace, la réduction des risques et la prévention sont centrales ;
• Traiter : aucun traitement ne permet encore de guérir la maladie à ce jour.

En plus d’un siècle, la maladie d’Alzheimer n’a pas livré toute sa complexité, malgré les avancées considérables réalisées. La déception des essais thérapeutiques a donné un nouveau coup d’élan à la recherche, notamment en donnant naissance à de grandes initiatives internationales.

Les scientifiques tentent de répondre ainsi aux multiples enjeux de la recherche. Avec, au premier titre, la compréhension des facteurs génétiques et des mécanismes moléculaires en cause.

Le développement de stratégies diagnostiques, préventives et thérapeutiques efficaces passe en effet par une vision intégrée complète de cette pathologie.

En 2014, pour la première fois une équipe de chercheurs américains ⁴ découvre que des modifications épigénétiques (des modifications chimiques de la structure de l’ADN qui régulent l’activité des gènes sans altérer leur séquence) pourraient jouer un rôle dans la survenue de la maladie d’Alzheimer.
Plus tard, en 2018, un groupe de chercheurs a caractérisé certaines altérations épigénétiques liées à la maladie. Ils ont montré au sein d’un modèle de la pathologie que cibler ces altérations permettait de restaurer la mémoire et la plasticité des neurones : l’épigénétique constitue donc une piste prometteuse pour de nouvelles thérapies ⁵.

De vastes études de cohortes sont menées pour comprendre l’histoire naturelle de la maladie et les facteurs déclenchants. Des milliers de sujets sont recrutés à un stade précoce dans les Centres mémoires de ressources et de recherche et suivis durant plusieurs années. Leurs données cliniques, biologiques, psychologiques, sociologiques et d’imagerie cérébrale seront recueillies.

• L’amélioration des techniques d’imagerie cérébrale : à la fois pour comprendre les causes de la maladie, la chronologie d’apparition des lésions, mais aussi dans un but de diagnostic précoce ;
• L’amélioration des techniques d’analyse : des travaux sont également menés sur des fluides plus faciles à prélever que le liquide céphalorachidien, comme le sang ou même la salive ;
• Utiliser des tests informatiques innovants : certaines équipes françaises travaillent à l’amélioration des tests diagnostiques basés sur des analyses informatisées. Par exemple, il s’agit pour le patient de relier un ensemble de points le plus rapidement possible ou encore de réaliser des tests évaluant la qualité de son écriture manuscrite.
  D’autres travaux explorent la voie de la réalité virtuelle pour dépister les troubles de l’orientation présentés par les patients. Ces tests informatiques pourraient ainsi faire partie de l’arsenal utilisé par le praticien pour réaliser son diagnostic précocement ;
• La découverte de nouveaux biomarqueurs, plus sensibles et précis pour dépister plus tôt et évaluer le stade de la maladie. La maladie d’Alzheimer ne se développe pas à la même vitesse ni de la même façon chez tous les patients, d’où l’intérêt de personnaliser le diagnostic. Plusieurs centaines de protéines se révèlent caractéristiques de la phase précoce de la maladie d’Alzheimer. Or chaque patient a, semble-t-il, son propre profil de protéines, ce qui permet d’espérer un jour proposer des traitements personnalisés.
  Les chercheurs souhaitent mettre au point des molécules capables se fixer sur les plaques amyloïdes et les amas neurofibrillaires (accumulation de la protéine Tau), deux types de lésions cérébrales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Cela pourrait permettre à la fois le diagnostic et le suivi de la pathologie.
  Autres types de marqueurs recherchés : les biomarqueurs sanguins. Des études mettent régulièrement en évidence la présence de certaines molécules caractéristiques de la pathologie dans le sang des patients (notamment de la neurodégénérescence et de la neuro-inflammation), parfois même bien avant l’apparition des symptômes. Le dépistage sanguin arrive et sera à l’origine d’une petite révolution.

La recherche thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer est très active : en juillet 2020, 132 nouveaux traitements contre la maladie d’Alzheimer sont testés au cours de 670 essais cliniques.

• Les recherches actuelles s’orientent essentiellement vers la mise au point de stratégies visant à détruire les agrégats pathologiques du peptide bêta-amyloïde et de la protéine Tau. Elles se basent notamment sur l’immunothérapie, une technique qui consiste à utiliser le système immunitaire pour qu’il s’attaque aux protéines anormales présentes dans le cerveau. Deux voies sont explorées à cette fin : soit par l’injection d’un anticorps dirigé contre le peptide bêta-amyloïde ou la protéine Tau anormale pour les détruire, soit en stimulant les défenses immunitaires du patient.
  Les essais cliniques se sont multipliés au cours des dernières années mais ont été décevants. Les chercheurs pensent que plusieurs erreurs méthodologiques peuvent être en cause : des essais réalisés chez des patients avec une maladie trop avancée, et donc irréversible ; des patients souffrant en réalité d’une autre démence que la maladie d’Alzheimer ; des mécanismes ciblés erronés, etc.
  Ils repensent aujourd’hui leur approche en misant sur une détection précoce de la maladie qui permettrait de traiter les malades davantage en amont. De nouvelles études sont en cours sur des patients porteurs d’une mutation génétique, dont on est sûr qu’ils développeront la maladie. On peut ainsi se placer avant même les premiers symptômes.
  
  
• Une avancée intéressante a tout de même été réalisée dans l’immunothérapie dirigée contre le peptide bêta-amyloïde. Elle concerne un anticorps particulier appelé Aducanumab, qui semble montrer des résultats intéressants au cours d’essais cliniques, chez une catégorie de patients. Il a été approuvé par la Food and Drug Administration en juin 2021 pour une mise sur le marché aux Etats-Unis, sous réserve d’études complémentaires prouvant son efficacité clinique.
  Les anticorps anti-Tau, apparus plus récemment soulèvent également de grands espoirs. Ils visent à empêcher la protéine Tau anormale de se transmettre, tel le prion, d’un neurone à un autre neurone : ils bloqueraient ainsi la maladie au niveau du cerveau.
  
  
• Une autre stratégie d’immunothérapie est prometteuse. Elle ne cible pas les agrégats pathologiques mais l’inflammation cérébrale. En effet, les chercheurs savent aujourd’hui que la destruction des neurones s’accompagne d’une inflammation qui pourrait aggraver les lésions cérébrales et majorer les symptômes. Des chercheurs français ont réussi en 2017 à améliorer les fonctions cognitives d’animaux modèles d’Alzheimer en leur administrant une immunothérapie à base d’interleukine 2, une molécule du système immunitaire ⁶.
  
  
• Plus largement, les chercheurs explorent le rôle du système immunitaire cérébral (autrement appelé la microglie) dans la pathologie, et cherchent à clarifier son impact exact, positif ou négatif. Ainsi, des stratégies basées sur la modulation de l’activité des cellules immunitaires pourraient voir le jour dans le futur.
  
  
• Une autre approche innovante testée dans la pathologie : la thérapie génique. L’idée est d’apporter dans les cellules des patients un gène ayant une action « thérapeutique ». Une étude menée par une équipe française a donné des résultats encourageants chez des souris mimant la maladie d’Alzheimer ⁷ : en faisant produire dans le cerveau une enzyme qui détruit le cholestérol cérébral en excès, impliqué dans la pathologie, le nombre de plaques amyloïdes diminue et les animaux retrouvent la mémoire ; et, pour la première fois, les agrégats de protéine Tau aussi diminuent.L'équipe « Thérapie cellulaire et génique des maladies neurodégénératives » dirigée par Nathalie Cartier-Lacave à l’Institut du Cerveau (ICM), à Paris, continue les explorations sur cette voie.
  
  
• Enfin, de nombreuses autres petites molécules sont toujours à l’étude. Elles agissent sur différents mécanismes qui sont affectés lors de la maladie d’Alzheimer. Il s’agit par exemple d’augmenter la communication entre les neurones, ou encore d’accroître la production par les neurones de l’énergie indispensable à leur fonctionnement et à leur survie.

Toutes les pistes de recherches sur la maladie d’Alzheimer ne peuvent être énumérées. Au vu de l’intensité des travaux menés, les prochaines années devraient encore apporter leur lot de révélations.

On peut tout de même citer les résultats intéressants obtenus par une équipe Inserm au début de l’année 2017. Les chercheurs ont démontré les avantages d’une approche thérapeutique à domicile, la « thérapie occupationnelle » pour ralentir la perte d’autonomie et réduire les troubles du comportement de patients atteints de démence. Alliant soins gérontologique, ergothérapie et approches de psychomotricité, cette prise en charge personnalisée ouvre de nouvelles perspectives pour l’avenir ⁸. Ce type d’approche à domicile est ainsi aujourd’hui proposée par le biais d’« équipes Spécialisées Alzheimer » (ESA).

Quoiqu’il en soit, la prise en charge de la maladie d’Alzheimer devra intégrer la somme des connaissances multidisciplinaires produites. Comme de nombreuses autres pathologies, la réponse ne sera pas unique, mais s’appuiera probablement sur des approches complémentaires et personnalisées, depuis la prévention jusqu’au diagnostic et aux traitements.