En plus d’un siècle, la maladie d’Alzheimer n’a pas livré toute sa complexité, malgré les avancées considérables réalisées. La déception des essais thérapeutiques a donné un nouveau coup d’élan à la recherche, notamment en donnant naissance à de grandes initiatives internationales.

Les scientifiques tentent de répondre ainsi aux multiples enjeux de la recherche. Avec, au premier titre, la compréhension des facteurs génétiques et des mécanismes moléculaires en cause.

Le développement de stratégies diagnostiques, préventives et thérapeutiques efficaces passe en effet par une vision intégrée complète de cette pathologie.

La génétique

L’identification des gènes mutés dans les familles à début précoce ou des gènes de susceptibilité ouvre une porte vers les mécanismes en cause. Ces mécanismes constituent ensuite autant de cibles thérapeutiques potentielles.

Les contraintes d’analyse du génome sur de grandes populations de patients avec des techniques à haut débit et des outils de traitements très puissants ont poussé les chercheurs à se regrouper au sein de grands consortiums internationaux pour accélérer le processus. En 2010 a été créé le programme IGAP (International Genomics Alzheimer Project), qui regroupe les 4 plus grands consortiums au monde.

À ce jour, plus d'une trentaine de gènes de susceptibilité ont été identifiés par ce programme. Ce consortium continue encore ses explorations aujourd’hui : pour exemple, en 2019, 5 variants génétiques associés à la maladie ont encore été identifiés 1. Des études encore plus que jamais d’actualité donc.

L’épigénétique

En 2014, pour la première fois une équipe de chercheurs américains 2 découvre que des modifications épigénétiques (des modifications chimiques de la structure de l’ADN qui régulent l’activité des gènes sans altérer leur séquence) pourraient jouer un rôle dans la survenue de la maladie d’Alzheimer.
Plus tard, en 2018, un groupe de chercheurs a caractérisé certaines altérations épigénétiques liées à la maladie. Ils ont montré au sein d’un modèle de la pathologie que cibler ces altérations permettait de restaurer la mémoire et la plasticité des neurones : l’épigénétique constitue donc une piste prometteuse pour de nouvelles thérapies 3.

Les facteurs déclenchants

De vastes études de cohortes sont menées pour comprendre l’histoire naturelle de la maladie et les facteurs déclenchants. Des milliers de sujets sont recrutés à un stade précoce dans les Centres mémoires de ressources et de recherche et suivis durant plusieurs années. Leurs données cliniques, biologiques, psychologiques, sociologiques et d’imagerie cérébrale seront recueillies.

Les mécanismes moléculaires

L’origine même de la maladie et la cascade moléculaire qui conduit aux lésions cérébrales font l’objet de nombreuses recherches. De nombreuses équipes travaillent à élucider les voies métaboliques qui mènent à l’accumulation du peptide bêta-amyloïde et de la protéine Tau au niveau des neurones, à comprendre le lien qui les unit afin d’identifier des cibles thérapeutiques nouvelles pour de futurs traitements.

Les mécanismes à l'origine de la maladie font l'objet de nombreuses recherches.

Le diagnostic

  • L’amélioration des techniques d’imagerie cérébrale : à la fois pour comprendre les causes de la maladie, la chronologie d’apparition des lésions, mais aussi dans un but de diagnostic précoce ;
  • L’amélioration des techniques d’analyse : des travaux sont également menés sur des fluides plus faciles à prélever que le liquide céphalorachidien, comme le sang ou même la salive ;
  • Utiliser des tests informatiques innovants : certaines équipes françaises travaillent à l’amélioration des tests diagnostiques basés sur des analyses informatisées. Par exemple, il s’agit pour le patient de relier un ensemble de points le plus rapidement possible ou encore de réaliser des tests évaluant la qualité de son écriture manuscrite.
    D’autres travaux explorent la voie de la réalité virtuelle pour dépister les troubles de l’orientation présentés par les patients. Ces tests informatiques pourraient ainsi faire partie de l’arsenal utilisé par le praticien pour réaliser son diagnostic précocement ;
  • La découverte de nouveaux biomarqueurs, plus sensibles et précis pour dépister plus tôt et évaluer le stade de la maladie. La maladie d’Alzheimer ne se développe pas à la même vitesse ni de la même façon chez tous les patients, d’où l’intérêt de personnaliser le diagnostic. Plusieurs centaines de protéines se révèlent caractéristiques de la phase précoce de la maladie d’Alzheimer. Or chaque patient a, semble-t-il, son propre profil de protéines, ce qui permet d’espérer un jour proposer des traitements personnalisés.
    Des chercheurs français ont ainsi mis au point fin 2016 des molécules capables se fixer sur les plaques amyloïdes et les amas neurofibrillaires (accumulation de la protéine Tau), deux types de lésions cérébrales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Ces anticorps étant détectables par les méthodes d’imagerie, ils pourraient constituer une avancée intéressante dans le cadre d’un dépistage précoce de la maladie 4.
    Autres types de marqueurs recherchés : les biomarqueurs sanguins. Des études mettent régulièrement en évidence la présence de certaines molécules caractéristiques de la pathologie dans le sang des patients, parfois même bien avant l’apparition des symptômes.  Il reste encore beaucoup du chemin à parcourir avant qu’un dépistage de la maladie d’Alzheimer par une prise de sang ne voie le jour. Mais ces résultats prometteurs offrent un espoir pour une prise en charge plus précoce de la maladie.

Les thérapies

La recherche thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer est très active : en juillet 2020, 132 nouveaux traitements contre la maladie d’Alzheimer sont testés au cours de 670 essais cliniques.

Les recherches actuelles s’orientent essentiellement vers la mise au point de stratégies visant à détruire les agrégats pathologiques du peptide bêta-amyloïde et de la protéine Tau. Elles se basent notamment sur l’immunothérapie, une technique qui consiste à utiliser le système immunitaire pour qu’il s’attaque aux protéines anormales présentes dans le cerveau. Deux voies sont explorées à cette fin : soit par l’injection d’un anticorps dirigé contre le peptide bêta-amyloïde ou la protéine Tau anormale pour les détruire, soit en stimulant les défenses immunitaires du patient.

Les essais cliniques se sont multipliés au cours des dernières années mais ont été décevants. Les chercheurs pensent que plusieurs erreurs méthodologiques peuvent être en cause : des essais réalisés chez des patients avec une maladie trop avancée, et donc irréversible ; des patients souffrant en réalité d’une autre démence que la maladie d’Alzheimer ; des mécanismes ciblés erronés, etc.

Ils repensent aujourd’hui leur approche en misant sur une détection précoce de la maladie qui permettrait de traiter les malades davantage en amont. De nouvelles études sont en cours sur des patients porteurs d’une mutation génétique, dont on est sûr qu’ils développeront la maladie. On peut ainsi se placer avant même les premiers symptômes.

Une avancée intéressante a tout de même été réalisée dans l’immunothérapie dirigée contre le peptide bêta-amyloïde à la toute fin de l’année 2019. Elle concerne un anticorps particulier appelé Aducanumab, qui semble montrer des résultats intéressants au cours d’essais cliniques, chez une catégorie de patients. Une demande d’autorisation de mise sur le marché par le laboratoire qui le développe est en cours aux Etats-Unis.
Les anticorps anti-Tau, apparus plus récemment soulèvent également de grands espoirs. Ils visent à bloquer la capacité de la protéine Tau anormale de se transmettre, tel le prion, d’un neurone à un autre neurone : ils bloqueraient ainsi la maladie au niveau du cerveau.

Une autre stratégie d’immunothérapie est prometteuse. Elle ne cible pas les agrégats pathologiques mais l’inflammation cérébrale. En effet, les chercheurs savent aujourd’hui que la destruction des neurones s’accompagne d’une inflammation qui pourrait aggraver les lésions cérébrales et majorer les symptômes. Des chercheurs français ont réussi en 2017 à améliorer les fonctions cognitives d’animaux modèles d’Alzheimer en leur administrant une immunothérapie à base d’interleukine 2, une molécule du système immunitaire 5.

Plus largement, les chercheurs explorent le rôle du système immunitaire cérébral (autrement appelé la microglie) dans la pathologie, et cherchent à clarifier son impact exact, positif ou négatif. Ainsi, des stratégies basées sur la modulation de l’activité des cellules immunitaires pourraient voir le jour dans le futur.


Une autre approche innovante testée dans la pathologie : la thérapie génique. L’idée est d’apporter dans les cellules des patients un gène ayant une action "thérapeutique". Une étude menée par une équipe française a donné des résultats encourageants chez des souris mimant la maladie d’Alzheimer 6 : en faisant produire dans le cerveau une enzyme qui détruit le cholestérol cérébral en excès, impliqué dans la pathologie, le nombre de plaques amyloïdes diminue et les animaux retrouvent la mémoire ; et, pour la première fois, les agrégats de protéine Tau aussi diminuent. En 2020, les explorations continuent sur cette voie par l’équipe « Thérapie cellulaire et génique des maladies neurodégénératives » dirigée par Nathalie Cartier-Lacave à l’Institut du Cerveau (ICM), à Paris.

Enfin, de nombreuses autres petites molécules sont toujours à l’étude. Elles agissent sur différents mécanismes qui sont affectés lors de la maladie d’Alzheimer. Il s’agit par exemple d’augmenter la communication entre les neurones, ou encore d’accroître la production par les neurones de l’énergie indispensable à leur fonctionnement et à leur survie.

L'immunothérapie et la thérapie génique sont deux approches prometteuses de traitement.

Vers des approches préventives, diagnostiques et thérapeutiques personnalisées

Toutes les pistes de recherches sur la maladie d’Alzheimer ne peuvent être énumérées. Au vu de l’intensité des travaux menés, les prochaines années devraient encore apporter leur lot de révélations.

On peut tout de même citer les résultats intéressants obtenus par une équipe Inserm au début de l’année 2017. Les chercheurs ont démontré les avantages d’une approche thérapeutique à domicile, la « thérapie occupationnelle » pour ralentir la perte d’autonomie et réduire les troubles du comportement de patients atteints de démence. Alliant soins gérontologique, ergothérapie et approches de psychomotricité, cette prise en charge personnalisée ouvre de nouvelles perspectives pour l’avenir 7. Ce type d’approche à domicile est ainsi aujourd’hui proposée par le biais d’« équipes Spécialisées Alzheimer » (ESA). (voir notre section « Une prise en charge globale du patient »)

Quoiqu’il en soit, la prise en charge de la maladie d’Alzheimer devra intégrer la somme des connaissances multidisciplinaires produites. Comme de nombreuses autres pathologies, la réponse ne sera pas unique, mais s’appuiera probablement sur des approches complémentaires et personnalisées, depuis la prévention jusqu’au diagnostic et aux traitements.

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1. Kunkle BW et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nature Genetics 2019 : 51 ; 414–30.

2. Philip L De Jager et al. Alzheimer's disease: early alterations in brain DNA methylation at ANK1, BIN1, RHBDF2 and other loci. Nature Neuroscience 2014 ; 17 : 1156–1163. doi:10.1038/nn.3786

3. Chatterjee S et al. Reinstating plasticity and memory in a tauopathy mouse model with an acetyltransferase activator. EMBO Mol Med. 2018 Oct 1. pii: e8587. doi: 10.15252/emmm.201708587 ; Communiqué du CNRS

4. Tengfei et al. Camelid single-domain antibodies : A versatile tool for in vivo imaging of extracellular and intracellular brain target. Journal of controlled release 2016

5. Communiqué de presse Inserm, Alves S et al. Interleukin-2 improves amyloid pathology, synaptic failure and memory in Alzheimer’s disease mice. Brain 2017 140 : 826-42

6. Burlot M-A et al. Cholesterol 24-hydroxylase defect is implicated in memory impairments associated with Alzheimer-like Tau pathology. Hum Mol Genet 2015 ; 24 : 5965-76.

7. Pimouguet C et al. Benefits of occupational therapy in dementia patients: findings from a real-world observational study. Journal of Alzheimer’s Disease 2017.

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