Maladie d’Alzheimer : la recherche passe à la vitesse supérieure

En plus d’un siècle, la maladie d’Alzheimer n’a pas livré toute sa complexité, malgré les avancées considérables réalisées. La déception des essais thérapeutiques menés depuis 2012 a donné un nouveau coup d’élan à la recherche, notamment en donnant naissance à de grandes initiatives internationales.

Les scientifiques tentent de répondre ainsi aux multiples enjeux de la recherche. Avec, au premier titre, la compréhension des facteurs génétiques et des mécanismes moléculaires en cause.

Le développement de stratégies diagnostiques, préventives et thérapeutiques efficaces passe en effet par une vision intégrée complète de cette pathologie.

la génétique

L’identification des gènes mutés dans les familles à début précoce ou des gènes de susceptibilité ouvre une porte vers les mécanismes en cause. Ces mécanismes constituent ensuite autant de cibles thérapeutiques potentielles.

Les contraintes d’analyse du génome sur de grandes populations de patients avec des techniques à haut débit et des outils de traitements très puissants ont poussé les chercheurs à se regrouper au sein de grands consortiums internationaux pour accélérer le processus. En 2010 a été créé le programme IGAP (International Genomics Alzheimer Project), qui regroupe les 4 plus grands consortiums au monde. À ce jour, une 30aine de gènes de susceptibilité ont été identifiés par ce programme.

L’épigénétique

En 2014, pour la première fois une équipe de chercheurs américains1 découvre que des modifications épigénétiques (des modifications chimiques de la structure de l’ADN qui régulent l’activité des gènes sans altérer leur séquence) pourraient jouer un rôle dans la survenue de la maladie d’Alzheimer. Une découverte intéressante car ces modifications épigénétiques sont réversibles. Elles pourraient donc être des cibles intéressantes pour le développement de nouvelles thérapies.

Les facteurs déclenchants

De vastes études de cohortes sont menées pour comprendre l’histoire naturelle de la maladie et les facteurs déclenchants. Des milliers de sujets sont recrutés à un stade précoce dans les Centres mémoires de ressources et de recherche et suivis durant plusieurs années. Leurs données cliniques, biologiques, psychologiques, sociologiques et d’imagerie cérébrale seront recueillies.

Les mécanismes moléculaires

L’origine même de la maladie et la cascade moléculaire qui conduit aux lésions cérébrales font l’objet de nombreuses recherches. De nombreuses équipes travaillent à élucider les voies métaboliques qui mènent à l’accumulation du peptide bêta-amyloïde et de la protéine Tau, à comprendre le lien qui les unit afin d’identifier des cibles thérapeutiques nouvelles pour de futurs traitements.

Par ailleurs, la découverte récente d’un nouveau peptide, appelé « êta-amyloïde » autour des plaques séniles chez des patients2, et qui semble toxique pour les neurones, relance la question des acteurs moléculaires des lésions.

Les mécanismes à l'origine de la maladie font l'objet de nombreuses recherches

Le diagnostic

L’amélioration des techniques d’imagerie cérébrale : à la fois pour comprendre les causes de la maladie, la chronologie d’apparition des lésions, mais aussi dans un but de diagnostic précoce ;
L’amélioration des techniques d’analyse : des travaux sont également menés sur des fluides plus faciles à prélever que le liquide céphalorachidien, comme le sang ou même la salive ;
Utiliser des tests informatiques innovants : certaines équipes françaises travaillent à l’amélioration des tests diagnostiques basées sur des analyses informatisées. Par exemple, il s’agit pour le patient de relier un ensemble de points le plus rapidement possible ou encore de réaliser des tests évaluant la qualité de son écriture manuscrite.
La découverte de nouveaux biomarqueurs, plus sensibles et précis pour dépister plus tôt et évaluer le stade de la maladie. La maladie d’Alzheimer ne se développe pas à la même vitesse ni de la même façon chez tous les patients, d’où l’intérêt de personnaliser le diagnostic. Plusieurs centaines de protéines se révèlent caractéristiques de la phase précoce de la maladie d’Alzheimer. Or chaque patient a, semble-t-il, son propre profil de protéines, ce qui permet d’espérer un jour proposer des traitements personnalisés. Des chercheurs américains ont ainsi révélé, en juin 20163, avoir mis au point un test sanguin de détection précoce de la maladie basé sur l’analyse de 50 biomarqueurs.

A côté de cela, des chercheurs français ont mis au point fin 2016 des molécules capables se fixer sur les plaques amyloïdes et les amas neurofibrillaires, deux types de lésions cérébrales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Ces anticorps étant détectables par les méthodes d’imagerie, ils pourraient constituer une avancée intéressante dans le cadre d’un dépistage précoce de la maladie4.

Les thérapies

Les recherches actuelles s’orientent essentiellement vers la mise au point de stratégies visant à détruire les agrégats pathologiques du peptide bêta-amyloïde et de la protéine Tau. Elles se basent notamment sur l’immunothérapie, une technique qui consiste à utiliser le système immunitaire pour qu’il s’attaque aux protéines anormales présentes dans le cerveau. Deux voies sont explorées à cette fin : soit par l’injection d’un anticorps dirigé contre le peptide bêta-amyloïde pour le détruire, soit en stimulant les défenses immunitaires du patient.
Les essais cliniques se sont multipliés au cours des dernières années mais ont été décevants. Les chercheurs pensent que plusieurs erreurs méthodologiques peuvent être en cause : des essais réalisés chez des patients avec une maladie trop avancée, et donc irréversible ; des patients souffrant en réalité d’une autre démence que la maladie d’Alzheimer ; des mécanismes ciblés erronés, etc.
Ils repensent aujourd’hui leur approche en misant sur une détection précoce de la maladie qui permettrait de traiter les malades davantage en amont. De nouvelles études sont en cours sur des patients porteurs d’une mutation génétique, dont on est sûr qu’ils développeront la maladie. On peut ainsi se placer avant même les premiers symptômes.
Une autre stratégie d’immunothérapie est prometteuse. Elle ne cible pas les agrégats pathologiques mais l’inflammation cérébrale. En effet, les chercheurs savent aujourd’hui que la destruction des neurones s’accompagne d’une inflammation délétère. Cette dernière aggrave les lésions cérébrales et majore les symptômes. Des chercheurs français ont récemment réussi à améliorer les fonctions cognitives d’animaux modèles d’Alzheimer en leur administrant une immunothérapie à base d’interleukine 25 . Il faudra dorénavant tester l’efficacité de cette molécule chez l’homme.
Autre approche innovante testée dans la pathologie : la thérapie génique. L’idée est d’apporter dans les cellules des patients un gène ayant une action "thérapeutique". Une étude menée par une équipe française a donné des résultats encourageants chez des souris mimant la maladie d’Alzheimer6 : en faisant produire dans le cerveau une enzyme qui détruit le cholestérol cérébral en excès, impliqué dans la pathologie, le nombre de plaques amyloïdes diminue et les animaux retrouvent la mémoire ; et, pour la première fois, les agrégats de protéine tau aussi diminuent.

L'immunothérapie et la thérapie génique sont deux approches prometteuses de traitement

Vers des approches préventives, diagnostiques et thérapeutiques personnalisées

Toutes les pistes de recherches sur la maladie d’Alzheimer ne peuvent être énumérées. Au vu de l’intensité des travaux menés, les prochaines années devraient encore apporter leur lot de révélations. On peut tout de même citer les résultats intéressants obtenus par une équipe Inserm au début de l’année 2017. Les chercheurs ont démontré les avantages d’une approche thérapeutique à domicile, la « thérapie occupationnelle » pour ralentir la perte d’autonomie et réduire les troubles du comportement de patients atteints de démence. Alliant soins gérontologique, ergothérapie et approches de psychomotricité, cette prise en charge personnalisée ouvre de nouvelles perspectives pour l’avenir7.

Quoiqu’il en soit, la prise en charge de la maladie d’Alzheimer devra intégrer la somme des connaissances multidisciplinaires produites. Comme de nombreuses autres pathologies, la réponse ne sera pas unique, mais s’appuiera probablement sur des approches complémentaires et personnalisées, depuis la prévention jusqu’au diagnostic et aux traitements.

1. Philip L De Jager et al. Alzheimer's disease: early alterations in brain DNA methylation at ANK1, BIN1, RHBDF2 and other loci. Nature Neuroscience 2014 ; 17 : 1156–1163. doi:10.1038/nn.3786

2. Willem M et al. ?-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus. Michael Willem et al. Nature 2015.

3. CA DeMarshall et al. Detection of Alzheimer’s disease at mild cognitive impairment and disease progression using autoantibodies as blood-based biomarkers. Alzheimer’s & Dementia 2016 ; 3 : 51-62.

4. Tengfei et al. Camelid single-domain antibodies : A versatile tool for in vivo imaging of extracellular and intracellular brain target. Journal of controlled release 2016

5. Communiqué de presse Inserm, Alves S et al. Interleukin-2 improves amyloid pathology, synaptic failure and memory in Alzheimer’s disease mice. Brain 2017 140 : 826-42

6. Burlot M-A et al. Cholesterol 24-hydroxylase defect is implicated in memory impairments associated with Alzheimer-like Tau pathology. Hum Mol Genet 2015 ; 24 : 5965-76.

7. Pimouguet C et al. Benefits of occupational therapy in dementia patients: findings from a real-world observational study. Journal of Alzheimer’s Disease 2017.

La recherche passe à la vitesse supérieure