Endocrinologie et Métabolisme : état des lieux et questions à résoudre pour l'avenir

Comme l'endocrinologie par essence concerne plusieurs organes et que les hormones et le métabolisme ont des actions ubiquistes sur l'ensemble de l'organisme, leurs anomalies engendrent des pathologies hormonales et métaboliques extrêmement nombreuses et variées.

Certaines pathologies sont relativement fréquentes (obésité, diabète, retard de croissance staturale, mais aussi pathologies thyroïdiennes et de la reproduction) et représentent ainsi un problème de santé publique.

D'autres plus rares (hypophysaires, surrénaliennes, tumeurs endocriniennes) sont cependant également très lourdes en termes de prise en charge diagnostique, thérapeutique et financière.

Il faut de plus inclure les maladies rares/orphelines (dont beaucoup ont un lien avec le métabolisme et l’endocrinologie) qui, même si chacune ne concerne qu'un petit nombre de patients sont extrêmement nombreuses.

La totalité des patients concernés par l'ensemble de ces pathologies représente ainsi une importante population pour laquelle il sera nécessaire d’améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques, leurs diagnostics, leurs thérapeutiques et la prédiction de leurs efficacités.
Enfin Il serait nécessaire d'évoluer de plus en plus vers une médecine personnalisée.

Dans le futur les recherches devront reposer sur le développement de nouvelles techniques diagnostiques en imagerie mais aussi en automatisations fiables des dosages hormonaux, en un développement des techniques à haut débit (« omiques »), en la vulgarisation des analyses bio-informatiques appliquées notamment aux analyses génétiques et épigénétiques, puis de puces dédiées à telle ou telle pathologie endocrinienne ou métabolique, voire le développement de diagnostic sur biopsie liquide.

La Médecine « nucléique » et l’imagerie ont été les deux grands facteurs de progrès récents dans la compréhension et la prise en charge des pathologies endocriniennes, singulièrement dans les domaines de l’hypophyse, de la thyroïde, des parathyroïdes, de la surrénale, et du pancréas endocrine (hors diabète ici).

• Beaucoup – la plupart - des dysfonctions endocrines ont trouvé leur explication moléculaire.
  A - Les tumeurs endocrines et syndromes d’hypersécrétion
  
  Les tumeurs de l’hypophyse
  Au-delà des formes familiales classiques de la MEN de type 1, et des mutations du gène AIP, trois découvertes récentes :
  > Le gène XLAG, responsable de rares formes familiales d’acromégalo-gigantisme.
  
  > Les gènes USP et Cables dont les mutations sont impliquées dans plus d’un tiers des cas de Maladie de Cushing pour le premier et de rares cas pour le second.
  
  > L’implication hypophysaire dans la nouvelle MEN de type 4.
  
  Les tumeurs de la thyroïde
  > La dissection moléculaire des tumeurs différenciées, comme celle des cancers anaplasiques, est également largement achevée, mettant en évidence le rôle de BRAF et de la voie des MAPkinases, et de p53.
  
  > Le cas particulier des CMTs (Cancers Médullaires de la Thyroïde), familiaux et sporadiques, confirme l’implication de Ret et de la voie des MAP Kinases.
  
  Les tumeurs des Parathyroïdes
  Les formes familiales se sont multipliées (MEN 1, MEN 2, Familiale hypocalciurique avec le gène du calcium sensor, HRPT2)
  
  Les tumeurs de la surrénale
  > La génétique familiale décrit dorénavant une quinzaine de gènes responsables de formes familiales de phéochromocytomes/paragangliomes (MEN2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, vHL, NF1, Carney-Stratakis, FH, MAX, TMEM127, …) ;  impliquant deux voies de signalisation majeures (MAP Kinases et HIF).
  
  > Les adénomes de Conn, pratiquement toujours sporadiques, sont dans leur majorité secondaire à des mutations acquises de différents gènes impliqués toujours dans la voie du calcium (KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1)
  
  > Le syndrome de Cushing, qu’il s’agisse de rares formes familiales (AIMAH pour ACTH Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia) ou des fréquents adénomes cortisoliques acquis mettent en avant le rôle fondamental de la voie de l’AMP cyclique en dévoilant une série de gènes responsables (MC2R, GSalpha, PRKAR1A, PKACAlpha, ARMC5)
  
  > S’agissant du corticosurrénalome (cancer de la corticosurrénale), son « genetic ladscape » (paysage moléculaire) est entièrement dévoilé, et ses « driver genes » en particulier.
  
  Les tumeurs endocrines du Pancréas
  La signature moléculaire de ces tumeurs commence d’être étudiée et semble montrer le rôle de mutations du gène de la ménine dans les atteintes sporadiques.
  
  Ces progrès d’ores et déjà sont utiles pour :
  
  > L’identification des formes familiales et le dépistage des sujets à risque, singulièrement pour les phéochromocytomes/Paragangliomes, MENs, hyperparathyroidies, certaines tumeurs hypophysaires…
  
  > Une meilleure distinction, et classification pronostic des tumeurs (corticosurrénaliennes)
  
  > Le DPI et surtout le diagnostic pré-implantatoire des maladies tumorales transmissibles.
  
  > Le développement de thérapies ciblées, dans des cas encore limités, un bon exemple étant celui du CMT.
  
  Dans d’autres cas, le décalage reste grand entre la découverte et l’application clinique
  > Il est particulièrement frustrant pour les tumeurs malignes devant lesquelles le thérapeute est presque totalement démuni alors qu’il a souvent parfaitement déchiffré le « genetic lanscape » de la tumeur (phéochromocytome/paragangliome malin corticosurrénalome).
  
  > L’Immunothérapie… peut-être ?
  
  > Pour les tumeurs différenciées de la thyroïde, il reste à démontrer qu’une nouvelle classification apportera plus que les critères anapath actuels, et pourra éventuellement être utilisée sur des prélèvements cytologiques.
  
  Et puis tout n’est pas encore connu
  
  > La physiopathologie moléculaire des adénomes sporadiques de l’hypophyse, des parathyroïdes, des tumeurs endocrines pancréatiques, reste méconnue dans la majorité des cas.
  
  > Les tumeurs endocrines, en général, ne font pas partie des grands programmes institutionnels et multipartenarials sur le génome et les signatures moléculaires des tumeurs, qui s’appliquent en priorité à des pathologies plus fréquentes et/ou plus « impactantes » (cancers du poumon, sein, colon…)
  
  B - Les pathologies endocriniennes non-tumorales, déficitaires
  
  La liste des gènes responsables d’insuffisance surrénale primaire continue de s’allonger :
   > Enzymes de la stéroïdogénèse, Hypoplasie congénitale (DAX1, STAR), Insensibilité à l’ACTH (MC2R, MRAP), APECED (AIRE), Résistance aux glucocorticoïdes (Mutations du récepteur des glucocorticoïdes), Adrenoleucodystrophie, Triple A (Allgrove), NNT mutations
  
  Les nouveaux gènes de l’insuffisance thyroïdienne
  > Enzymes de l’hormonosynthèse thyroïdienne, Développement thyroïdien (TTF1, Boréaline), Récepteurs des H. thyroïdiennes (TR-béta), Transporteur des H. thyroïdiennes (MCT8), Récepteur de la TSH (TSH-R)
  
  Les nouveaux gènes de l’insuffisance hypophysaire
  > T-Pit, Pit-1, Prop-1, HESX-1, LHX-3, LHX-4, SOX-3GH-R
  
  Les nouveaux gènes de l’insuffisance parathyroïdienne
  > APECED, Gène de la PTH, Gène GCMB, Syndrome de Di George, Calcium Sensor, Pseudo-hypoparathyroïdie
  

Quelles perspectives pour la thérapie génique ?

Dans beaucoup de situations, la « facilité » de la substitution hormonale trouve ses limites :
> Dans les blocs enzymatiques des hyperplasies congénitales de la surrénale où la freination de l'hypersécrétion des androgènes ne peut être

> Dans l’Adrénoleucodystrophie, où l’accumulation de certains acides gras entraîne aussi des lésions cérébrales.

> Des tentatives sont enclenchées dans l’adenoleucodystrophie qui tentent d’apporter le gène « normal » par des approches de transfections virales de cellules souches chez l’homme.

> Peut-on imaginer que la technique CRISPR-CAS9 ouvre la voie à une « restitutio ad integrum » d’une situation pathologique résultant d’un déficit enzymatique monogénique ? On peut rêver de résoudre beaucoup de déficits… mais les risques du « offtargetting » ne sont pas complètement exclus.

• L’imagerie
  A – Les approches scintigraphiques, leur puissance diagnostique et les promesses de traitement.
  
  > PET-FDG, séparant les tumeurs bénignes et malignes.
  
  > DOPA-PET, DOTA-TOC, Octreoscan, pour l’inventaire des tumeurs chromaffines ou endocrines de tous types
  
  > Pet- Choline, pour les adénomes parathyroidiens
  
  > Nouveaux ligands dirigés vers des cibles de plus en plus spécifiques
  
  > Traitements ciblés, réalisant des radiothérapies internes ciblées (lutetium…)
  
  B - La recherche de tumeurs occultes : ou l’imagerie en défaut… Ceci concerne les adénomes hypophysaires corticotropes, les sécrétions ectopiques d’ACTH, les adénomes parathyroïdiens, les Insulinomes, l’inventaire des NEMs
  Des progrès sont attendus dans ce domaine qui apportera un plus diagnostic (remplaçant les approches invasives par « selective venous sampling, pituitary, PTH, Pancréas, adrenal… »), et possiblement thérapeutique
  
  C - Donner du sens aux « incidentalomes » : ou l’imagerie trop performante…
  
  La multiplication et les performances de l’imagerie endocrinienne (TDM, IRM, échographie) ont largement modifié le paysage des pathologies endocrines, révélant la fréquence des « tumeurs » asymptomatiques. Deux exemples : l’explosion des « incidentalomes » surrénaliens et l’explosion des « nodules » de la thyroïde
  Des progrès sont attendus dans ce domaine qui éviteront à chaque fois le risque de surdiagnostic, de surprescription médicale, voir chirurgicale.
  
  
• Les formes pré-cliniques des maladies endocriniennes
  (Hyper-, hypothyroïdies, Cushing pré-clinique de l’adénome cortisolique, hyperaldostéronisme primaire, hyperparathyroïdie primitive, déficit en GH de l’adulte…) soulèvent des problèmes thérapeutiques complexes pour décider de l’indication thérapeutique, surtout quand la sanction n’est pas simple, et qu’on envisage logiquement – un traitement… à vie !
  La carte génétique permettra-t-elle, à terme, de définir le rapport bénéfice/risque pour chaque individu ?
  
  
•  Mieux comprendre l’endocrinologie du vieillissement
  Quel sens donner aux variations – diminution – de certaines fonctions endocrines avec l’âge (Hormone de croissance, SDHA, hormones sexuelles), et surtout comment apprécier, au niveau individuel, le rapport bénéfice/risque d’un éventuel apport « substitutif » ? Quelle forme d’hormone, naturelle ou synthétique ? Pour quelle durée ? Quelle surveillance ? La carte génétique de chaque individu fournira-t-elle l’algorithme pour y répondre ?
  
  
• Prendre le contrôle des sécrétions hormonales : Perspectives thérapeutiques
  
  

Traitements freinateurs des syndromes d’hypersécrétion

Hypersécrétions hypophysaires
Les progrès des traitements médicamenteux des adénomes hypophysaires, ne réussissent pas à prolonger le succès – bien ancien - de la DA pour les hyperprolactinémies ;
Les agonistes de la somatostatine ont une efficacité intéressante dans l’acromégalie, modeste pour la Maladie de Cushing (adénome corticotrope). Les antagonistes de la GH (Somavert) sont une alternative efficace pour l’acromégalie.
La Maladie de Cushing en revanche reste orpheline, et les traitements – par défaut - dirigés contre la surrénale ou le récepteur glucocorticoïde ont une bonne efficacité mais de sérieuses limitations. La chirurgie hypophysaire reste l’option la plus brillante… quand elle marche, mais est toujours tributaire de deux paramètres incontournables, les caractéristiques anatomiques de l’adénome et l’habileté du chirurgien.
Il est urgent de trouver la molécule qui freinera directement l’adénome corticotrope, le ligand radioactif spécifique qui tuera les cellules tumorales.

Hypersécrétion parathyroïdienne
Diagnostiquée de plus en plus fréquemment, particulièrement dans ses formes dites « asymptomatiques » pose toujours un problème d’appréciation (retentissement) et de traitement en l’absence d’approche médicamenteuse réellement efficace et bien tolérée.
Là aussi il est urgent de trouver le moyen d’agir directement sur le foyer de cellules tumorales, de façon plus efficace que les analogues du calcium (Cinacalcet).

Hypersécrétions pancréatiques
Même si les analogues de la somatostatine ont d’évidentes qualités, des médications plus spécifiques encore de chacun des sous-types Langerhansiens (Insuline, glucagon) et de la gastrine pour le Syndrome de Zollinger-Ellison seraient très souhaitables.

Hyperthyroïdies
L’iode radioactif et les antithyroïdiens de synthèse actuels remplissent parfaitement leur office.
Un progrès, indirect, mais majeur, pourrait venir de la cardiologie : le développement d’un équivalent de la Cordarone, non iodé, rendrait bien des services en épargnant beaucoup de glandes thyroïdes…

Hypersécrétions surrénaliennes
Le déshabillage moléculaire des hyperaldotéronismes offrira-t-il, à terme, des options médicamenteuses aussi efficaces que les antialdostérones, sans leurs effets secondaires anti-androgènes ?
Pourra-t-on agir sur la voie AMPc surrénalienne, invariablement impliquée dans ls hypersécrétions cortisoliques autonomes ? Spécifiquement ?
Hypersécrétions pancréatiques endocrines
Déjà mentionné : Aller au-delà des analogues de la Somatstatine.
 
Traitements substitutifs
Les glandes endocrines ont longtemps eu un énorme privilège par rapport aux autres organes : leur défaillance est facile à compenser. Plus facile en effet de remplacer une glande thyroïde par un comprimé de Lévothyrox quotidien, que de remplacer une fonction rénale défaillante… En tout cas pour beaucoup d’exemples, et… jusqu’ici !
> Le remplacement de l’insuline reste un énorme problème (Voir…)

> Les remplacements hypophysaires n’ont rien d’idéal aujourd’hui :
 >> Une GH de longue durée d’action est à peine en évaluation, difficile conceptuellement en raison des doses importantes à administrer quotidiennement. Pose des problèmes d’effets secondaires.
>> Les gonadotrophines sont remplacées par les hormones sexuelles, sauf lorsqu’on souhaite ranimer la fonction exocrine, par des traitements intramusculaires lourds. Il y a des situations plus favorables ou on peut utiliser des pompes à GnRH.
>> La fonction thyréotrope est utilement remplacée par la L-Thyroxine.
>>  La fonction corticotrope est imparfaitement remplacée par l’administration de glucocorticoïdes, incapable de reproduire les subtiles variations nycthémérales physiologiques et la réponse au stress.

> Et puis, avec le temps, il devient de plus en plus difficile d’adapter cette substitution aux demandes de plus en plus exigeantes des patients. On est loin du temps où les premiers Addisoniens traités, échappant de peu à une mort certaine et pénible, véritables miraculés d’une science naissante, transformés par le retour de l’hormone, n’auraient pas eu le front de discuter… la qualité de leur rythme nycthéméral de cortisol sous traitement ! Aujourd’hui l’endocrinologue traite des patients beaucoup moins malades… et beaucoup plus demandeurs !

C’est probablement un enjeu important des prochaines années : resserrer la qualité – la précision – des substitutions hormonales à vie, de l’hypothyroïdien et de l’insuffisant surrénalien.

Endocrinopathies auto-immunes

Les déficits endocriniens des maladies auto-immunes sont traités, plus ou moins facilement (voir le Diabète) par l’hormonothérapie substitutive (hypothyroïdie de Hashimoto, insuffisance surrénale).
Certaines situations spécifiques mériteraient de bénéficier de traitements reliés à leur physiopathogénie auto-immune, avec l’espoir de pallier un déficit d’efficacité des prises en charge thérapeutiques actuelles : l’ophtalmopathie Basedowienne, les multiples atteintes de l’APECED.

MENs
La connaissance plus approfondie des mécanismes tumoraux permettra-t-elle de développer « le traitement » qui effacera toutes ces tumeurs, reléguant l’approche actuelle si éprouvante d’une surveillance indéfinie, anxiogène, et des multiples interventions …tumeur par tumeur ?

Corticothérapie
L’extraordinaire – et irremplaçable – efficacité anti-inflammatoire des glucocorticoïdes trouvera-t-elle enfin son Graal, avec la molécule qui épargnera es effets secondaires ? Les « selective glucocorticoid receptor agonist (SEGRA) » ?

Longue durée d’action
Améliorer les dispositifs d’administration des molécules prescrites ad vitam – ou pour de longues périodes - (hormones ou médicaments) pour éviter la répétition des administrations, améliorer l’observance, la biodisponibilité… (GH chez l’enfant, et autres…).

La Chirurgie
Améliorer l’approche des tumeurs hypophysaires. Thyroidectomie par voie axillaire ?
Approche laparoscopique des tumeurs de la surrénale, y compris pour certaines tumeurs malignes ? Alternatives à la chirurgie classique : Alcoolisation, HIFU (Ultrason Focalisés de Haute Intensité)…

Dans le domaine de la Reproduction humaine, trois domaines apparaissent prioritaires :
> poursuivre l’élucidation des gènes impliqués dans les hypogonadismes d’origine hypothalamo hypophysaires et gonadiques

> rechercher les gènes responsables des insuffisances ovariennes prématurées et les mauvaises réponses à la stimulation ovarienne

> continuer la recherche de susceptibilité pour le cancer du sein, notamment chez les femmes recevant un traitement hormonal de la ménopause.

Les hypogonadismes ont déjà fait l’objet de nombreuses recherches qui ont permis des progrès importants :
> Hypogonadismes par anomalies de la sécrétion de GnRH avec ou sans malformations : Syndromes de Kallmann avec anosmies, et apparentés : Kal 1,2,3 et 4, FGF 8, HS6ST1, SOX 10, GnRH 1, GnRHR, anomalies du contrôle des neurones qui sécrètent la GnRH : système Kiss, des neurokinines, et de leurs récepteurs : NKB, NK3R, Kiss1, Kiss1R, DMLX2, OTUD4, RNF216, PNPLA6,LEP,LEPR, PCSK1,NROB1…

> Syndrome complexe : CHARGE, Laurence Moon, Bardet Biedl

> Microdélétions du chromosome Y dans les régions AZF a, b et c, anomalies du caryotype : XXY ou hommes XX, chromosome Y isodicentrique, insensibilités partielles aux androgènes, translocations, inversions, mutation TEX 11 du chromosome X

> Pathologie génétique des spermatozoïdes : globozoospermies

La connaissance des mécanismes de ces hypogonadismes hypothalamo-hypophysaires, et testiculaires est cruciale pour élucider les mécanismes des infertilités masculines et des couples (186 millions de couples dans le monde).
Les progrès dans les connaissances permettront aussi de mieux définir des cibles potentielles de nouveaux traitements de l’infertilité, de reconnaître les pathologies multigéniques, et de définir de nouvelles cibles pour une contraception directement efficace sur le testicule : canaux calciques, protéines à bromodomaines, mécanisme d’action de l’acide rétinoïque dans la spermatogénèse.

La recherche des gènes responsables des insuffisances ovariennes prématurées (avant 40 ans) s’intéresse à une pathologie rare (moins de 2 % des femmes) mais très importante pour comprendre les mécanismes multiples de la ménopause prématurée, et dépister les formes familiales.
Il s’agit essentiellement des gènes qui régulent le stock des follicules primordiaux, la croissance et la maturation folliculaire, et surtout les mécanismes de l’atrésie folliculaire, via l’apoptose.
Une application d’importance considérable est la prévention de la toxicité ovarienne des médicaments, en particulier de la chimiothérapie puisque de très nombreuses femmes y ont recours, notamment dans le traitement du cancer du sein, dont un très grand nombre guérissent, et conservent la grave séquelle d’une insuffisance ovarienne. Bien sûr la conservation ovocytaire ou même ovarienne, préalable à la chimiothérapie est accessible quasiment à toutes les femmes, mais la reconnaissance des mécanismes impliqués et leur traitement serait un progrès considérable à la fois comme prévention mais aussi dans l’amélioration des connaissances des mécanismes de la ménopause et de la physiologie ovarienne.
Les insuffisances ovariennes ont une forte composante génétique, familiale et le dépistage familial doit s’améliorer.
À ce jour peu de mécanismes génétiques ont été identifiés : bien sûr les anomalies du chromosome X : Syndrome de Turner, X Fragile, syndromes génétiques rares : BPES, galactosémie, mutation du gène NR5A1 (SF1) anomalies des gonadotrophines LH et FSH et de leur récepteur. Plus intéressant est la reconnaissance des gènes de l’ovocyte : BMP15, NOBOX, GDF9. Les gènes de la méiose comme STAG-3, SMC-1ß, REC8, DMC1… sont aussi une priorité de la recherche puisqu’ils constituent une cible remarquable pour la contraception sans hormones, un des objectifs fondamentaux du XXIe siècle.
Prévenir l’insuffisance ovarienne prématurée, améliorer la réponse ovarienne à la stimulation et définir de nouvelles cibles contraceptives sont les priorités de la recherche.

Enfin il apparaît que le traitement hormonal de la ménopause apporte une amélioration considérable de la qualité de vie des femmes de plus de 50 ans. Au-delà des retombées de l’étude WHI de 2002, qui a réduit ou annulé l’option du traitement de la ménopause de 2002 à nos jours, les données récentes utilisant des modalités thérapeutiques modernes avec des hormones physiologiques, sans effets hépatiques, permettent à nouveau de traiter les femmes pendant 5 à 10 ans avec une réduction de la déperdition de la masse osseuse, une amélioration de l’état cognitif, et une prévention des maladies cardiovasculaires. Le risque de cancer du sein chez ces femmes ainsi traitées apparaît faible, mais néanmoins existe. La reconnaissance des femmes à risque est donc une priorité pour les millions de femmes traitées. À ce jour la recherche des gènes de susceptibilité pour le cancer du sein a permis de grandes avancées chez les femmes appartenant à des familles à haut risque. Cette recherche doit s’étendre aux cohortes de femmes traitées par les hormones sexuelles à la ménopause et au-delà. Des cohortes sont disponibles, ces recherches doivent s’étendre rapidement.

Pratiquement absente du champ médical il y a 50 ans, l’étude de la fertilité et la prise en charge médicale de ses dysfonctionnements ont connu depuis un développement spectaculaire comme cela a été bien décrit dans un rapport de l’INSERM remis au Parlement en 2012 (http://presse.inserm.fr/les-troubles-de-la-fertilite-etat-des-connaissances-et-pistes-pour-la-recherche-2/6060/ ).
La fertilité peut être compromise par des facteurs génétiques ou constitutionnels, mais aussi par des expositions environnementales ou professionnelles (polluants organiques persistants, agents physiques…) ou des facteurs iatrogènes (chimiothérapies, radiothérapies). On ne peut non plus ignorer le rôle joué par les facteurs comportementaux ou liés aux conditions de vie (désir des femmes de procréer à un âge de plus en plus avancé, tabagisme, surpoids…).
Aujourd’hui, on estime que 15 % environ des couples consultent car ils n’arrivent pas à procréer naturellement comme ils le souhaiteraient. Si des traitements médicaux ou chirurgicaux sont parfois possibles (dysovulation, obstacles sur les voies génitales…), le plus souvent il est proposé une assistance médicale à la procréation (AMP). De nombreuses techniques d’AMP ont été développées qui peuvent répondre à trois finalités :
> Préserver la fertilité par cryoconservation de gamètes, de tissu germinal ou d’embryons

> Favoriser la rencontre des gamètes des futurs parents par insémination artificielle ou fécondation in vitro (AMP intraconjugal)

> Substituer les gamètes ou les embryons non fonctionnels ou absents par ceux donnés par des tiers (AMP avec don)
D’après le bilan établi par l’Agence de la Biomédecine, 25 208 enfants sont nés suite à une AMP faite en France en 2014 dont 1372 grâce à une AMP avec don.
Parmi les objectifs des évolutions et pistes de recherche envisageables, on peut citer :

> Une meilleure surveillance des indicateurs cliniques ou biologiques de fertilité, notamment dans les contextes environnementaux ou professionnels à risque.

> Une meilleure maîtrise de la gamétogénèse in vivo ou in vitro, y compris à partir de cellules souches (iPS), et de la maturation des gamètes.

> Une amélioration des conditions de culture et de développement in vitro des embryons avant l’implantation et l’identification de marqueurs embryonnaires pertinents pour améliorer les performances de l’AMP et réduire les risques des grossesses multiples (transferts monoembryonnaires).

> Un meilleur suivi des enfants issus d’AMP

Enfin les questions posées dans le domaine ne sont pas que médicales et scientifiques mais aussi sociétales. Il s’agit notamment de définir si les techniques d’AMP doivent n’être utilisées que sur indication médicale ou si elles doivent être accessibles à toutes les femmes quelles que soient leurs situations (cryo-conservation de convenance des ovocytes, procréation avec don pour les femmes seules ou vivant en couple de même sexe). Si les choix à faire dans le domaine sont avant tout dépendants du législateur, leurs mises en œuvre et leurs conséquences, dépendront de l’offre de soin qui sera mise en place et de la responsabilité des praticiens qui assureront les actes autorisés.

La prévalence du diabète atteint 7.4 % des sujets de 20 à 79 ans en France (IDF, 2015), à laquelle s’ajoute une prévalence au moins équivalente de l’intolérance au glucose. L’augmentation de l’incidence des deux formes majeures de diabète, le diabète de type 2 qui représente 85 % des diabètes, et le diabète de type 1, qui représente 10 % des cas, mais débute une fois sur deux avant 20 ans, a fait parler de véritables épidémies. Il existe de multiples autres formes de diabète, qui correspondent à moins de 5 % des cas, mais dont le diagnostic est souvent aléatoire. Le diabète de type 2 associe une anomalie de la sécrétion d’insuline à une résistance à l’action périphérique de l’insuline. Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune conduisant à la destruction des cellules insulino-sécrétrices. Les deux maladies sont probablement beaucoup plus hétérogènes que la présentation qui en est habituellement faite. Alors qu’un diagnostic biologique de certaines formes de diabète atypiques et du diabète de type 1 est accessible, aucun paramètre biologique ne permet le diagnostic du diabète de type 2. Le diabète (de type 1 et le diabète de type 2) est l’exemple même des maladies chroniques, non transmissibles, multigéniques et multifactorielles. Leur impact médical tient à l’hyperglycémie chronique dont elles sont responsables et aux complications qui en résultent à long terme. Le diabète contribue à 10 % des dépenses de santé dans la plupart des pays industrialisés.
Les défis auxquels exposent les différentes formes de diabètes sont nombreux :

1. un défi physiologique : poursuivre la compréhension des mécanismes du développement des cellules insulino-sécrétrices – l’enjeu est la fabrication in vitro de cellules réellement fonctionnelles – et des voies, multiples, qui concourent à l’insulino-sécrétion physiologique – l’enjeu est la compréhension de sa dérégulation dans le diabète de type 2 ; comprendre les interactions entre pancréas exocrine et îlots de Langerhans.
   
   
2. un défi physiopathologique : comprendre l’interaction du génome de prédisposition au diabète de type 1 ou au diabète de type 2 avec un environnement, en particulier infectieux, alimentaire ou impactant les horloges biologiques, qui a été bouleversé au cours des 50 dernières années. Dans le diabète de type 1, la compréhension des évènements précoces, touchant l’immunité innée en amont de l’activation des lymphocytes spécifiques d’autoantigènes des cellules insulino-sécrétrices, n’a encore été que peu étudiée et représente un défi spécifique sur la voie d’une prévention de la maladie. Dans le diabète de type 2, moins de 10 % de l’héritabilité est aujourd’hui expliquée par les variants génétiques mis en évidence au fil des années. Les outils actuels combinant différentes approches de biologie à haut débit devront être utilisés pour générer et intégrer des masses de données qui seront la source d’hypothèses nouvelles qui devront être testées expérimentalement.
   
   
3. un défi diagnostique : alors qu’un diagnostic biologique de certaines formes de diabète atypiques – par exemple les diabètes monogéniques – et, en partie, du diabète de type 1, est possible, aucun paramètre biologique ne permet un diagnostic formel du diabète de type 2 qui demeure un diagnostic d’exclusion. Le diabète est ainsi une source d’errance diagnostique et thérapeutique, qu’amplifie l’hétérogénéité clinique, sous-estimée, du diabète de type 2. La recherche de marqueurs diagnostiques pertinents du diabète de type 2 est à ce titre un vrai défi. Dans le diabète de type 1, la recherche d’autoanticorps est aujourd’hui réalisée en routine clinique, mais avec des valeurs prédictives limitées, justifiant le développement de nouveaux tests, cellulaires, de diagnostic de l’auto-immunité.
   
   
4. un défi thérapeutique : le traitement du diabète de type 1 demeure palliatif, assuré par l’apport sous forme d’injections d’insuline exogène destinées à remplacer, imparfaitement, l’insulino-sécrétion physiologique. Un double objectif est de définir des stratégies bloquant la réponse auto-immune dirigée contre les cellules insulino-sécrétrices ou prévenant son développement par l’induction d’une tolérance immunitaire et des stratégies rétablissant une masse normale de cellules insulinosécrétrices (la greffe, mais elle pose des problèmes de disponibilité de tissu) ou induisant leur régénération. Dans le diabète de type 2, la multiplicité des voies métaboliques impliquées rend probablement illusoire l’espoir d’une voie unique thérapeutique unique. L’éventail des agents pharmacologiques aujourd’hui disponible demeure restreint et insuffisamment efficace à long terme. La définition de nouvelles cibles thérapeutiques et la définition de nouvelles associations médicamenteuses sont un des défis posés.
   
   
5. le défi des complications : alors que la prise en charge des complications macrovasculaires et microvasculaires, rénales et rétiniennes, a fait l’objet de progrès considérables, certaines complications relèvent de mécanismes qui demeurent obscurs chez l’homme. La compréhension de l’atteinte neurologique qui complique au long cours certains diabètes et d’atteintes souvent négligées, hépatiques en rapport avec la surcharge graisseuse du foie, ou rhumatologiques peut à ce titre apparaître comme prioritaires.
   
   Ainsi les questions à résoudre dans l’avenir sont nombreuses et concernent :
   
   En Physiologie :
   > l’identification des facteurs de croissance et de transcription assurant le développement des cellules insulino-sécrétrices
   
   > l’étude des interactions entre les voies intracellulaires de sécrétion de l’insuline
   
   > les Interactions physiologiques entre pancréas endocrine et pancréas exocrine.
   
   Les mécanismes des diabètes de type 1 et de type 2
   > Compréhension des interactions entre génomes de prédisposition aux diabètes de type 1 et de type 2 et environnement
   
   > Caractérisation des anomalies moléculaires de cellules insulino-sécrétrices ; détermination du rôle métabolique du tissu adipeux, et caractérisation de l’inflammation associée à l’obésité et de sa contribution à l’insulino-résistance ; caractérisation des circuits neuronaux contrôlant l’appétit et de leur dérèglement dans l’obésité et le DT2
   
   > Identification des évènements précoces impliqués dans la rupture de tolérance immunitaire responsable du diabète de type 1
   
   L’identification de nouveaux marqueurs diagnostiques
   
   > Identification de marqueurs diagnostiques du diabète de type 2
   
   > Développement de tests cellulaires du diagnostic de diabète de type 1
   
   > Identification de nouvelles formes de diabètes monogéniques
   
   > Démembrement clinique des différentes formes de diabète de type 1 et de type 2
   
   Les défis thérapeutiques
   
   > Identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le diabète de type 2
   
   > Développement de stratégies d’induction de tolérance immunitaire dans le diabète de type 1
   
   Les complications
   
   > Compréhension de la neuropathie diabétique chez l’homme et développement de stratégies thérapeutiques adaptées
   
   > Compréhension des atteintes hépatiques de la surcharge graisseuse du foie et des atteintes rhumatologiques
   

Les dyslipidémies participent pour une part importante aux accidents cardiovasculaires. Les traitements actuellement disponibles en particulier par statine ont contribué à la diminution de la mortalité cardiovasculaire mais il faut maintenant assurer la transition vers une médecine personnalisée avec comme objectifs :

1. L’observance des traitements et en particulier la gestion des effets secondaire musculaires des statines et l’identification des bons et mauvais répondeurs (moins bonne diminution du risque cardiovasculaire). Dans ce contexte la télémédecine et la médecine connectée doivent être développées pour ces maladies chroniques
   
   
2. La prise en charge du sous-groupe des maladies graves et rares
   
   
3. L’identification plus précise du risque cardiovasculaire permettant une meilleure stratification des patients et une prise en charge médicamenteuse plus ciblée. Ce progrès passe par les techniques omiques et d’imagerie. Elle nécessite l’approche « big data » pour gérer la masse des informations nouvelles
   
   
4. Le développement de thérapeutiques ciblées sur l’athérosclérose incluant le traitement de l’inflammation artérielle.

Au-delà des facteurs de risque classiques, le développement de l'athérosclérose est modulé par plus d'une trentaine de facteurs génétiques dont le rôle n'est pas toujours connu. Le mécanisme d'action de ces facteurs doit être mieux compris pour analyser leur possible implication comme cible thérapeutique. L'inflammation locale au niveau artériel ou systémique est déjà une cible validée mais les approches thérapeutiques dénuées d'effets secondaires importants restent à identifier.

Le métabolisme phosphocalcique représente également un domaine d’intérêt médical et de recherche très important, qu’il s’agisse des différentes pathologies endocriniennes (hyper/hypoparathyroïdie… et notamment leur formes génétiques et épigénétiques mais aussi des thérapeutiques innovantes pour certaines telle que les pseudohypoparathyroïdies) ou qu’il s’agisse de différentes maladies avec conséquences métaboliques phosphocalcique (tubulopathies…). Il serait également important dans l’avenir de mieux comprendre la régulation spécifique de la phosphatémie/urie, de mettre en évidence un éventuel récepteur sensible au phosphate (comme cela l’avait été montré pour celui du calcium).

En plus des questions soulevées pour les pathologies sus-citées (thyroïdienne, hypophysaire, corticosurrénalienne, gonadique) l’enfant est caractérisé par la croissance. Les pathologies de la croissance staturale représentent de par leur prévalence un problème important de santé publique (consultations, explorations biologiques et imagerie et souvent thérapeutique). Il s’agit dans le futur de déterminer les étiologies des petites tailles dont la majorité est sans mécanisme physiopathologique-génétique-épigénétique connu afin de mieux proposer d’éventuelles thérapeutiques. Quant aux retards de croissance à début intra-utérin ou aux petits pour l’âge gestationnel qui représentent 5 à 7 % des naissances, seuls 90 % auront un rattrape statural dès les premières années de vie. Mais même chez eux certains présenteront des pathologies cardio-métaboliques retardées à l’âge adulte (Developmental Origins of Health and Disease). Il serait important de pouvoir déterminer les mécanismes moléculaires sous-tendant ces risques et de déterminer des biomarqueurs prédictifs. Il faudrait y rapprocher l'impact dès la vie fœtale ou postnatale précoce de l’environnement (nutrition, stress, Aide Médicale à la Procréation, Perturbateurs Endocriniens, pollution chimique…) sur la croissance, l'axe gonadotrope et corticotrope ainsi que sur les centres régulateurs de la faim. Comprendre les mécanismes moléculaires impliqués devrait permettre de proposer des actions préventives voire trouver des alternatives thérapeutiques précoces notamment pour éviter les pathologies cardio-métaboliques retardées à l’âge adulte.

L’incidence importante du dopage chez les sportifs de haut niveau a entraîné pour des raisons éthiques et médicales une mise en place par les agences internationales (WADA/AMA) ou nationales (AFLD) un contrôle antidopage. De leurs côtés les différentes fédérations ont également mis en place un suivi médical obligatoire pluriannuel pour surveiller l’impact du sport sur la santé des compétiteurs et/ou un éventuel dopage. Le contrôle antidopage basé sur la mise en évidence directe du produit ne permet que difficilement de mettre en évidence le mésusage de produits ou de méthodes interdites tant les drogues utilisées sont variées, voire inconnues, multi-associées en des dosages infradétection par les outils habituels. Des améliorations sont actuellement proposées comme l’étude longitudinale du passeport (ou profil) biologique de l’athlète pour les profils hématologique (EPO, auto transfusion), stéroïdien grâce à l’analyse simultanée de plusieurs paramètres et des analyses mathématiques bayésiennes. Ceci permet de comparer un individu à lui-même au cours du temps et non plus à des valeurs de références d’une population générale très inhomogène et non sportive. Les analyses à haut débit de type « omiques » devraient permettre de définir une empreinte spécifique par la mise en évidence de modifications urinaires ou sanguines (protéomique, transcriptomique, RNAseq, MicroARN, etc.) et ceci quel que soit le type de produit d’une classe d’hormone donnée par exemple les anabolisants. À côté du dopage des sportifs il faut actuellement s’alarmer de l’usage de toutes sortes de drogues chez les sportifs de loisirs, dans des professions spécifiques et chez des sujets de plus en plus jeunes, adolescents, voire enfants dont les conséquences sur la santé et le comportement sont néfastes.

Les enjeux en endocrinologie et métabolisme sont variés et importants concernant la santé publique. Le nombre de patients concernés est extrêmement important. L’endocrinologie et les différents métabolismes concernent plusieurs organes, les hormones agissent sur l’ensemble de l’organisme induisant une complexité que les travaux de recherche doivent prendre en considération notamment grâce aux nouvelles technologies dites "omiques", malheureusement encore très onéreuses.
Des progrès sont attendus à la fois sur le plan fondamental, pour une meilleure connaissance physiopathologique, mais aussi pour améliorer les diverses thérapeutiques. C’est à ce prix qu’une médecine de précision mais aussi personnalisée et une médecine prédictive pourront se développer de façon optimale.