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Nos dossiers Recherches financées
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Sclérose en plaques : de nouvelles pistes de recherche
 [D'après Recherche & Santé n°88]Les recherches thérapeutiques s’orientent aujourd’hui vers l’analyse des mécanismes moléculaires responsables de la remyélinisation. Le Pr Lubetzki étudie différentes pistes qui vont dans ce sens. Les recherches sur les causes et les mécanismes de la maladie sont très actives. Elles ont permis une meilleure compréhension de l’importance des phases précoces de la SEP, qui rend urgente la mise au point de traitements destinés à protéger l’axone de la démyélinisation. > Eviter la dégradation de la myéline et la souffrance de l’axone Après une agression, il existe un processus de remyélinisation spontanée de l’axone. La myéline néoformée est cependant plus mince et un peu différente. Une voie de recherche consiste à essayer de stimuler cette remyélinisation spontanée à l’aide de facteurs de croissance qui favorisent la prolifération, la différenciation ou encore la survie des oligo-dendrocytes (cellules cérébrales). Avec deux obstacles : franchir la barrière hémato-méningée et augmenter la durée de vie des facteurs de croissance, qui est très courte. > Greffer des cellules myélinisantes Il s’agit d’une autre possibilité, plus incertaine. «Les études sur l’animal ont montré qu’on pouvait obtenir ainsi une remyélinisation. Mais cette approche peut sembler hasardeuse dans la SEP, où les lésions sont nombreuses et disséminées», tempère Catherine Lubetzki. > Stratégie alternative : protéger l’axone  Eviter la souffrance axonale prévient le handicap et permet de préserver l’activité électrique normale de l’axone, laquelle est indispensable à sa remyélinisation. «Mais l’axone présente aussi, en surface, des molécules d’adhésion, les NCAM (Neural Cell Adhesion Molecule), qui peuvent activer ou inhiber la remyélinisation. Nous avons montré récemment qu’une forme particulière a de cette molécule – forme polysialisée, ou PSA-NCAM – était exprimée par certains neurones démyélinisés et inhibait in vitro et in vivo leur remyélinisation.» Un essai néerlandais très préliminaire avec le riluzole, médicament prescrit dans une autre maladie, la sclérose latérale amyotrophique, est en cours. Avec une approche un peu comparable, d’autres travaux testent in vitro l’effet de différents agents neurotropes sur la remyélinisation. > IDENTIFIER LES GENES DE SUSCEPTIBILITE  La SEP n’est pas une maladie génétique mais elle est favorisée par un «terrain» génétique. Identifier ses gènes de susceptibilité, c’est la tâche qu’a entreprise le Pr Bertrand Fontaine (Inserm U.546 «Affections de la myéline et des canaux ioniques musculaires», CHU Pitié-Salpêtrière, Paris). Avec trois cibles : les gènes qui régulent la réponse immunitaire; ceux qui contrôlent l’adhésion et le passage de la barrière hémato-méningée par les lymphocytes T intervenant dans l’inflammation; et ceux qui régulent les facteurs de croissance des oligodendrocytes. Au total, près de 100 gènes candidats. «Avec Michel Clanet, Gilles Edan et un réseau national de neurologues, nous avons créé une banque d’ADN regroupant 400 familles de malades. La préparation de cet ADN est achevée et l’étude systématique des gènes a commencé.» Grâce à un financement de la Fondation pour la Recherche Médicale, Gaëtan Lesca a pu consacrer son travail à l’étude systématique des gènes contrôlant l’interaction des lymphocytes T avec la barrière hémato-encéphalique. Mais on ne connaît la localisation et la fonction que de la moitié des gènes de susceptibilité. Pour les autres, ces informations seront générées avec le Centre français de génotypage. L’étude statistique et la détermination de l’importance spécifique de chacun de ces gènes dans la susceptibilité à la SEP devraient demander trois à cinq ans. > ROLE DE L'ENVIRONNEMENT : LA SOURIS COMME MODELE Le virus de Theiler a pour hôte unique certaines souris prédisposées, chez lesquelles l’infection persistante du système nerveux central provoque une inflammation et une démyélinisation comparables à celles de la SEP, dont elles constituent le modèle animal viral. Comprendre quels mécanismes et quels gènes déterminent la résistance à cette infection, en permettant l’élimination du virus, est donc important. «Chez la souris, un gène majeur de prédisposition, H2D, a été identifié sur le chromosome 11. Il perturbe la réaction correcte aux antigènes viraux, indispensable à une bonne réponse immunitaire. Cette réaction est assurée chez l’homme par le système équivalent des molécules dites “du complexe majeur d’histocompatibilité de classe 1”. La présence de H2D permet de prédire la susceptibilité des souris à l’infection et à la persistance virale. Stéphanie Aubagnac, grâce au soutien de la Fondation pour la Recherche Médicale, a contribué à la caractérisation fonctionnelle de ce gène», explique le Dr Jean-François Bureau (URA CNRS 1930, Paris), qui dirige son travail. Deux autres locus de susceptibilité ont été identifiés : l’un, d’effet plus faible, dans une région du chromosome 10 très conservée entre la souris et l’homme, chez lequel un gène de prédisposition à la SEP existe justement ; l’autre, sur le chromosome 11, contrôle l’apparition d’une maladie clinique chez des animaux très infectés.  Un locus à effet similaire a été localisé dans la même région chez un rongeur atteint d’encéphalomyélite allergique expérimentale, autre modèle animal de sclérose en plaques ; la région analogue humaine sur le chromosome 19 pourrait, elle aussi, contenir un locus de prédisposition. |
