ELIMINER LES DEBRIS CELLULAIRES FORMES AU SEIN DES PLAQUES

Les plaques d’athérome contiennent de nombreuses cellules mortes, en particulier des macrophages qui ont mal « digéré » les particules lipidiques oxydées qui se sont infiltrées dans la paroi des vaisseaux. La présence des débris cellulaires au sein des plaques favorise l’inflammation et  la formation de caillots sanguins, à l’origine des complications telles que l’infarctus du myocarde.


Un défaut d’élimination de ces débris cellulaires pourrait favoriser la progression des lésions d’athérosclérose. L’équipe de Ziad Mallat a montré que l’élimination des débris cellulaires était contrôlée par deux molécules : la lactadhérine et la tyrosine kinase MER. Des modèles animaux exploitant ces résultats sont en cours d’étude, pour identifier des cibles thérapeutiques qui pourraient ralentir l’évolution des plaques d’athérosclérose.

Les découvertes des rôles de la lactadhérine et de la tyrosine kinase MER ont été publiées respectivement dans la revue Circulation (Ait-Oufella et al, 2007) et dans la revue Arterioscler Thromb vasc Biol (Ait-Oufella et al, 2008). Le Dr Kinugawa qui a bénéficié d’une aide de 35 172 € de la Fondation pour la Recherche Médicale pour la réalisation de sa thèse de sciences est co-auteur des 2 articles.



IDENTIFIER LES RISQUES DE COMPLICATIONS

Le challenge, déclarait Ziad Mallat en 2007, est de réussir à détecter les plaques d’athérosclérose qui risquent de se rompre, afin de prévenir les accidents aigus que sont l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral.

Une des approches est le dosage dans le sang de molécules dont les variations s’accompagnent d’un risque plus élevé de complications cardiovasculaires. Ces bio-marqueurs sont définis à partir d’études épidémiologiques rétrospectives.

Pour qu’un bio-marqueur soit réellement prédictif à l’échelle individuelle, il faut que le risque associé à sa variation soit au moins deux fois plus élevé que chez les sujets normaux.

L’équipe de Ziad Mallat a montré que l’élévation de la forme secrétée de la phospholipase A2 était associée à un risque plus élevé de rupture des plaques d’athérome et de complications associées. La fiabilité de ce bio-marqueur est toutefois renforcée par le dosage concomitant d’autres molécules dont les variations témoignent également d’un risque cardiovasculaire accru.

Les études se poursuivent pour caractériser la combinaison de marqueurs qui permettra d’identifier les patients pour lesquels une prévention doit absolument être mise en place.



VERS UNE BIOTHERAPIE DE L’ATHEROSCLEROSE

Jusqu’à présent, il était admis que l’activation des lymphocytes B était associée à une protection contre l’athérosclérose, suggérant que les biothérapies immuno-suppressives pourraient accroitre le risque cardiovasculaire.

De façon inattendue, l’équipe de Ziad Mallat vient de montrer qu’au contraire, la réduction drastique du nombre des lymphocytes B protège contre l’évolution de l’athérosclérose dans divers modèles animaux de la maladie.

L’athérosclérose est connue depuis plusieurs années comme une maladie inflammatoire chronique des vaisseaux, mettant en jeu de nombreuses cellules du système immunitaire. Les anticorps susceptibles de moduler le système immunitaire sont utilisés depuis quelques années avec succès dans le traitement des maladies auto-immunes et des lymphomes.

Les travaux de l’équipe de Ziad Mallat montrent que l’on peut obtenir une protection contre la progression de l’athérosclérose en réduisant le nombre de lymphocytes B. L’effet protecteur est associé à diverses modifications de la réponse immunitaire dans les modèles animaux d’athérosclérose.

Si ces effets se confirment chez l’homme, des biothérapies ciblées sur le système immunitaire pourraient être envisagées chez certains patients atteints de complications graves de l’athérosclérose.

	Ces travaux, publiés dans « The Journal of Experimental Medicine » en juillet 2010, sont co-signés par O Herbin et E Van Vré qui ont bénéficié respectivement d’une aide de 30 000 € et de 88 800 € de la Fondation pour la Recherche Médicale pour la réalisation de leur projet de recherches.