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Athérosclérose : mieux comprendre les mécanismes grâce à des souris transgéniques
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03/01/2007
Première cause de mortalité dans le monde occidental, l’athérosclérose se traduit par l’accumulation de cholestérol dans les vaisseaux, à l’origine de la formation des plaques d’athérome. C’est une maladie multifactorielle, mais un dysfonctionnement des apolipoprotéines – des protéines participant au transport des lipides dans le sang – est souvent en cause. Le Pr Mario M. Zakin dirige l’unité Expression des gènes eucaryotes à l’Institut Pasteur (Paris), où Nadine Baroukh, avec le soutien de la Fondation pour la Recherche Médicale, a réalisé une étude sur la régulation de l’expression des gènes humains de trois apolipoprotéines : ApoA1, ApoC3 et ApoA4. > Des souris issues de croisements entre deux souches «Situées à la surface des particules lipo-protéiques, l’ApoA1 et l’ApoA4 diminuent le taux plasmatique de cholestérol et protègent contre l’athérosclérose. L’ApoC3, qui régule la distribution des triglycérides, favorise l’hypertriglycéridémie et l’athéro-sclérose si elle est surexprimée, explique le Pr Zakin. Ces trois gènes, situés côte à côte sur le chromosome, constituent un groupement de gènes dont l’étude était importante, car les éléments régulateurs d’un gène peuvent influencer l’expression des autres.» Nadine Baroukh a transféré un fragment de génome humain contenant le groupement de gènes a1-c3-a4 dans le génome d’une souche de souris qui, soumise à un régime riche en cholestérol et en graisses, développe des plaques d’athérome. Chez ces souris transgéniques, les trois apolipoprotéines sont surexprimées simultanément. Ces souris ont été croisées avec une autre souche, déficiente pour une autre apolipo-protéine, l’ApoE, et qui développe spontanément des plaques d’athérome. «Nadine Baroukh a constaté que, chez les souris issues du croisement de ces deux souches, la taille des plaques était inférieure à celle que l’on observe chez les souris sans ApoE. Ces résultats ont été confirmés en comparant, après régime hyperlipidique, des souris normales et des souris a1-c3-a4 : là aussi, les plaques sont réduites chez les secondes. La surexpression des gènes a1 et a4 protège donc partiellement de l’effet néfaste de c3», explique le Pr Zakin. > Des réponses qui conduisent à d’autres recherches Les mécanismes en cause, certaine-ment multiples, restent inconnus. L’élimination de l’excès du cholestérol grâce à la présence des ApoA1 et A4 serait un mécanisme possible. L’oxydation des lipoprotéines, favorable à la formation des plaques, pourrait aussi être réduite par l’effet antioxydant des ApoA4 et A1. Par ailleurs, Nadine Baroukh a également montré pour la première fois, sur ces souris transgéniques, que l’ApoA1 humaine s’exprime aussi dans le coeur et jouerait alors un rôle, encore incompris, dans le métabolisme lipidique. Dernier point, elle a démontré que l’hyperli-pidémie des souris a1-c3-a4 pouvait être partiellement corrigée par thérapie génique, en leur transférant le gène de l’ApoE humaine, ouvrant ainsi une perspective de traitement. |
