Une lente évolution…
La maladie d’Alzheimer se traduit par une altération des neurones d’abord au niveau de l’hippocampe – une région cérébrale dédiée à la mémoire des faits récents – pour s’étendre peu à peu à tout le cortex dit associatif. Parallèlement à cette lente dégradation – plusieurs décennies – surgissent des troubles cognitifs et psycho-comportementaux comme l’apathie et les perturbations de l’humeur.

D’un point de vue moléculaire, que se passe-t-il ? Deux types de lésions cérébrales bien distinctes sont en jeu. D’un côté, des plaques amyloïdes – constituées par le dépôt d’un résidu anormal de la protéine ß-amyloïde – vont progressivement recouvrir la surface du cortex cérébral. Elles bloquent alors la transmission entre les neurones. De l’autre, une « dégénérescence neurofibrillaire » (DNF) envahit l’intérieur des neurones. Il s’agit d’une accumulation filamenteuse de la protéine Tau, normalement impliquée dans la communication entre neurones. « C’est lorsque le cerveau présente ces deux vulnérabilités que la maladie d’Alzheimer survient », explique André Delacourte, neurobiologiste au sein de l’unité Inserm Neuroendocrinologie et Physiopathologie neuronale de Lille.

…en plusieurs étapes
On estime que ce double processus évolue selon dix stades, qui s’échelonnent le long des trois grandes phases de la maladie. Tout commence par la phase asymptomatique, la plus longue. Les dégénérescences neurofibrillaires s’installent « silencieusement » dans les neurones de l’hippocampe. Ensuite la phase symptomatique prédémentielle appelée MCI (mild cognitive impairment ou troubles cognitifs légers, en français) correspond à l’invasion de tout l’hippocampe et du cortex temporal par ces lésions : c’est là que les troubles de la mémoire commencent à se manifester et à alerter le malade et son entourage. Enfin, la phase de « démence » voit les lésions gagner les zones du cerveau dites associatives puis motrices ; elle signe la perte d’autonomie de la personne. Loin d’être de la « folie », cette démence désigne, au sens médical du terme, une altération sévère de plusieurs fonctions cognitives, tel le raisonnement, rendant le patient dépendant. C’est à ce stade seulement que l’on établit aujourd’hui le diagnostic de la maladie d’Alzheimer – bilan clinique, neuropsychologique, imagerie cérébrale, etc.

« Mais ce découpage reste un peu théorique, souligne André Delacourte. Car il peut y avoir, selon les personnes, un décalage plus ou moins grand entre l’importance des lésions et celle des manifestations. » Tout dépend du nombre de lésions, et surtout de la plasticité des neurones de chacun. Et rien ne dit que la phase MCI évoluera forcément vers une maladie d’Alzheimer. Seul un diagnostic précoce – actuellement en cours d’évaluation – permettra de distinguer une maladie d’Alzheimer des autres démences. « Si on a les moyens de la diagnostiquer à son tout début, cela permettra de proposer une prise en charge précoce et ainsi de retarder l’apparition des manifestations », explique Marie Sarazin, neurologue à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, à Paris.

Enrayer la formation des plaques
Mais à l’heure actuelle, on ne sait pas encore agir sur les causes de la maladie d’Alzheimer. Des molécules sont à l’étude pour être prescrites le plus tôt possible, idéalement dès le début de la deuxième phase. Elles visent à bloquer ou à ralentir le processus pathologique. Cible numéro 1 : les plaques amyloïdes. Arsenal envisagé : un inhibiteur de l’enzyme sécrétase pour empêcher la formation de ces plaques, ou encore un vaccin pour détruire les plaques amyloïdes déjà en place. En attendant, il semble possible de réduire les facteurs de risque de la maladie. Cette approche a le vent en poupe. Si elle ne permet pas d’empêcher la survenue de la maladie, au moins pourrait-elle faire reculer de plusieurs années l’expression des symptômes. Comme l’explique Jean-François Dartigues, épidémiologiste à Bordeaux et coordonnateur de l’étude Paquid, « on cherche à stimuler les facultés de réserve des neurones non encore atteints afin qu’ils compensent les lésions déjà présentes ». Comment ? Avant tout par la stimulation intellectuelle et le traitement des risques cardiovasculaires, afin de maintenir une bonne irrigation du cerveau. Voilà pourquoi les médecins conseillent d’une part d’éviter l’isolement et de mener des activités plaisantes pour l’esprit et, d’autre part, de traiter toute hypertension artérielle (facteur de risque majeur d’accidents vasculaires cérébraux). Des essais randomisés menés par l’équipe de Françoise Forette ont montré que ce traitement correctement prescrit multipliait par deux le délai de survenue de la maladie. Il est donc essentiel d’être bien suivi par son médecin traitant… et d’agir le plus tôt possible. Si l’impact du diabète, de l’hypercholestérolémie et de la dépression n’a pas été encore tout à fait démontré, l’intérêt de soigner ces pathologies de façon précoce pour retarder la survenue des symptômes ne fait aucun doute. À cela s’ajouteraient, de façon très hypothétique, les effets protecteurs des antioxydants présents dans les fruits et légumes frais, ainsi que des oméga 3 contenus dans les poissons gras. « Globalement, il s’agit surtout de conserver le plaisir de manger, nuance Jean-François Dartigues. La convivialité et le goût constituent des stimulations intellectuelles non négligeables ! »

Atténuer les symptômes invalidants
Lorsque la maladie est déclarée, on dispose encore de tout un arsenal capable d’atténuer les symptômes les plus invalidants. Prescrits dans les formes légères à modérées, les « anti-cholinestérasiques » stimulent les processus impliqués dans l’attention et la mémoire. Il est courant de les associer à une autre classe de molécules, les anti-glutamatergiques, dans les formes plus avancées de la maladie. « Une prise en charge non pharmacologique comprenant un soutien psychologique et médico-social, des séances d’orthophonie, l’accès à des structures d’accueil de jour et l’aménagement à domicile avec des auxiliaires de vie est tout aussi essentiel, explique Marie Sarazin. En plus d’améliorer l’état du malade, l’objectif est d’anticiper les situations de crise, afin que les familles ne soient pas démunies lors de l’aggravation de la maladie. Sans oublier la gestion des troubles psycho-comportementaux. » Celle-ci intervient au niveau des lieux de vie, des relations aidants-malades et, si nécessaire, en recourant à un traitement antidépresseur. Aussi l’encadrement médical, social et affectif de la personne malade joue-t-il un rôle clé dans l’évolution de la pathologie et dans son vécu. ■

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TROIS PISTES DE RECHERCHES FINANCEES
PAR LA FONDATION POUR LA RECHERCHE MEDICALE

1 Observer in vivo la formation des plaques amyloïdes
2 Moduler la synthèse du peptide amyloïde
3 Identifier les circuits neuronaux de la mémoire pour tester de nouveaux médicaments

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