Jusque-là, les médecins avaient plusieurs stratégies de lutte contre le cancer : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées. Dans tous ces cas, il s’agit de s’attaquer directement aux cellules cancéreuses pour les détruire.

L'approche de l'immunothérapie est bien différente puisqu'elle consiste à aider le système immunitaire à éliminer lui-même les cellules tumorales. En temps normal, les nombreux constituants de notre système immunitaire agissent principalement contre les agents infectieux qui s'attaquent à notre organisme. Mais ils sont aussi en charge de repérer et détruire les cellules étrangères, ou anormales, comme les cellules cancéreuses. Sauf qu’en général, leur action contre celles-ci est souvent trop faible ou trop lente pour endiguer la progression de la maladie.

Dès les années 1970, des chercheurs ont eu l’intuition de stimuler le système immunitaire pour qu’il soit plus efficace contre les cellules cancéreuses. Mais les résultats obtenus chez les malades n’étaient pas à la hauteur des espérances. Probablement parce que ces approches thérapeutiques n’étaient pas assez spécifiques.

Le rôle des récepteurs CTLA-4 et PD-1

Au milieu des années 1990, James Allison et Tasuku Honjo, deux chercheurs nobélisés pour leurs travaux en 2018, se sont intéressés aux lymphocytes T. Ces cellules immunitaires ont pour mission principale de reconnaître les cellules infectées par un virus par exemple, ou des cellules anormales. Elles déclenchent alors toute une cascade de réactions immunitaires pour détruire « l’ennemi ».

Les chercheurs ont découvert des mécanismes de blocage (points de contrôle ou « checkpoints »), qui empêchent les lymphocytes T de reconnaître les cellules cancéreuses ou qui perturbent cette reconnaissance. Ainsi, il existe différents récepteurs, CTLA-4 et PD-1 présents à la surface de ces lymphocytes, et PDL-1 présent à la surface des cellules cancéreuses, qui peuvent empêcher la réaction immunitaire anticancer. L’idée des chercheurs a donc été de « déverrouiller ces freins » en mettant au point des molécules capables de bloquer ces points de contrôle (molécules « anticheckpoints »), en l’occurrence des anticorps anti CTLA-4, anti PD-1 et anti-PD-L1. En bloquant l'activité de ces molécules, la réponse immunitaire antitumorale est réactivée.

Des médicaments efficaces déjà disponibles

Dès 2010, un « anti-CTLA4 » a été mis sur le marché : l’ipilimumab. Il permet notamment de guérir des mélanomes à un stade avancé, qui jusqu’à présent étaient très résistants aux traitements classiques. Puis sont arrivés des « anti-PD-1 » comme le nivolumab, avec lequel on obtient une réponse durable chez un tiers des mélanomes et des cancers du poumon. Aujourd’hui, six médicaments anticheckpoints sont déjà disponibles pour traiter une quinzaine de cancers différents, et plus de 3 000 essais cliniques sont en cours dans le monde.

Si les anticheckpoints sont la tête de pont de cette révolution de l’immunothérapie, d’autres stratégies sont explorées pour stimuler le système immunitaire à lutter contre le cancer. Les cellules CAR-T (pour chimeric antigen receptor – T cell) sont l’une des approches très prometteuses : l’idée est de prélever des lymphocytes T d’un malade, de les modifier génétiquement au laboratoire pour les rendre capables de reconnaître et détruire spécifiquement les cellules cancéreuses avant de les réadministrer au patient. Cette stratégie est essentiellement utilisée pour combattre certains cancers des cellules du sang, comme des leucémies ou des lymphomes. Mais les chercheurs espèrent la développer pour d’autres tumeurs.

Mieux comprendre l'immunité « naturelle » anti-cancer

Les immunothérapies ne sont efficaces que chez 30 % des patients. La première priorité des chercheurs est donc de mieux comprendre les mécanismes de l'immunité anticancer, pour améliorer l'efficacité des approches d'immunothérapie et en développer de nouvelles.

Améliorer l'efficacité des anticheckpoints

Aujourd'hui, de nombreuses recherches sont en cours pour améliorer l’efficacité des anticheckpoints, les utiliser en combinaison ou en association avec d’autres traitements, et en développer des nouveaux. Plusieurs hypothèses sont ainsi avancées pour expliquer que les anticheckpoints ne fonctionnent pas chez tous les patients.

Tout d’abord, toutes les cellules cancéreuses ne présentent pas PD-L1 à leur surface, ce qui limite l’efficacité des traitements. De plus, les chercheurs ne pensent pas avoir isolé tous les checkpoints bloquant les cellules du système immunitaire.

Autre piste d’explication, la quantité d’antigènes tumoraux, des molécules particulières exprimées à la surface des cellules cancéreuses. En effet, plus une cellule cancéreuse présente d’antigènes et plus elle a de chances de stimuler le système immunitaire. Les cancers du poumon et les mélanomes expriment beaucoup d’antigènes tumoraux : les chercheurs pensent que c’est probablement pour cela que les anticheckpoints donnent des résultats spectaculaires. Identifier de nouveaux antigènes tumoraux et comprendre leur dynamique est aujourd’hui l’un des enjeux de la recherche.

Enfin, il y a le phénomène de tumeurs dites « froides ». Certains cancers ont de très faibles taux de lymphocytes T et ne déclenchent pas d’inflammation locale. Les chercheurs souhaitent aujourd’hui comprendre pourquoi.

Explorer le rôle du microbiote intestinal dans l'efficacité des traitements

Le microbiote intestinal fait également l'objet de l'attention des chercheurs. Il est constitué des milliers de milliards de bactéries qui peuplent naturellement nos intestins. Le microbiote joue un rôle essentiel pour notre santé, en participant notamment au bon fonctionnement de notre système immunitaire. En 2017, des chercheurs français ont montré que sa composition chez des patients atteints de mélanome permet de déterminer ceux chez qui une immunothérapie de type anti-CTLA4 sera la plus efficace, et ceux chez qui les effets secondaires digestifs seront les plus sévères. On peut ainsi penser que manipuler la composition du microbiote intestinal des patients pourrait être une voie intéressante pour élargir l'utilisation de l'immunothérapie.

Mieux comprendre et réduire les effets secondaires des immunothérapies

Les effets secondaires de limmunothérapie sont en général plus rares et surtout très différents de ceux des thérapies anticancer conventionnelles. Il peut sagir dune fatigue générale accompagnée dun symptôme grippal (fièvre, courbatures), déruption cutanée, de légères diarrhées et éventuellement dune perturbation du fonctionnement de la thyroïde. Plus rarement, les patients peuvent développer des pathologies inflammatoires sévères (pneumopathies, colites, hépatites) ou des symptômes auto-immuns. Les chercheurs essaient de comprendre les facteurs de risque de toxicité de ces immunothérapies afin de mettre au point des moyens de les atténuer.