3. Quelles sont les origines de la schizophrénie ?

Un immense chantier de recherche a donc été ouvert depuis une dizaine d’années pour démembrer ce syndrome plurifactoriel extrêmement complexe qui, à l’instar du diabète, de l’asthme ou de l’hypertension artérielle, est vraisemblablement irréversible. A terme, donc, comme pour ces maladies, l’ensemble des voies actuellement à l’étude devront permettre d’élucider les nombreux mécanismes impliqués et d’envisager des actions thérapeutiques somatiquement efficaces et aux effets sensibles sur la qualité de vie.

L’origine neuro-développementale
   
 “La mise en évidence fréquente d'anomalies neuro-anatomiques, fonctionnelles ou cognitives chez des patients schizophrènes a naturellement conduit à une hypothèse neuro-développementale de l'étiologie de cette maladie”, explique le Pr Bruno Giros, directeur de l’unité Inserm U.513 “ Neurobiologie et psychiatrie ”.
Cette hypothèse s’appuie sur des anomalies structurelles cérébrales observées dans le cortex, plus particulièrement le cortex frontal, dont le rôle est essentiellement associatif. Selon des études épidémiologiques rétrospectives, ces anomalies seraient des séquelles de perturbations précoces du développement cérébral intervenues lors de la vie foetale ou périnatale et seraient à l’origine d’une désorganisation importante des connexions synaptiques. Cette hypothèse est notamment suggérée par la mise en évidence de plusieurs facteurs bio-environnementaux potentiellement impliqués dans la pathogénie du neuro-développement : un facteur viral, une plus forte incidence de naissances de patients schizophrènes ayant été observée aux mois de mars et avril, période correspondant aux épidémies de grippe, lorsque celles-ci interviennent lors du second trimestre de la grossesse ; un facteur nutritionnel, notamment lié à des carences vitaminiques précoces pouvant être à l’origine de malformations du système nerveux central (comme la fermeture du tube neural) ; un facteur d’origine inconnue (peut-être génétique) lié aux complications obstétricales (terme anormal, travail prolongé…), observées lors de la naissance de patients schizophrènes, sans que l’on sache la nature du lien existant entre ces complications et la survenue de la maladie. Ces anomalies se traduiraient, à l’adolescence ou au début de l’âge adulte, par l’émergence d’un trouble schizophrénique (ce qui signifie notamment qu’une symptomatologie fruste à l’adolescence, marquée par des perturbations cognitives, psychomotrices ou comportementales, pourrait correspondre à une phase de “ latence ” de la maladie). Cette approche fait aujourd’hui l’objet de recherches de modèles animaux visant à identifier la protéine impliquée dans ces désorganisations structurelles synaptiques.

D’autre part, l’utilisation de l’imagerie cérébrale est fondamentale dans la compréhension des mécanismes impliqués dans la schizophrénie, “ parce qu’elle apporte, d’une part, une compréhension fine de la façon dont certaines régions sont liées à des symptômes précis, d'autre part, un modèle de compréhension de la maladie qui serait une anomalie du développement d'un ensemble de régions du cerveau ”, explique le Dr Jean-Luc Martinot, de l’unité Inserm U.334 “ Interface imagerie fonctionnelle-neurobiologie ” au CEA d’Orsay.

L’imagerie fonctionnelle permet d’abord de mieux étudier et comprendre les trois groupes de symptômes de la schizophrénie que sont les troubles du langage, les troubles des fonctions cognitives et les troubles de l’affectivité. Ainsi, l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) montre-t-elle une activation anormalement symétrique des régions cérébrales sollicitées par le langage (hémisphère gauche et régions frontales antérieures), dysfonctionnement qui suggère une altération des processus de sélection des mots. De la même façon, la TEP montre que les régions responsables du contrôle de l’exécution d’une tâche (régions pariétales, frontales, cingulaires) sont moins actives chez les patients schizophrènes, ce qui pourrait expliquer la difficulté à sélectionner des informations. Par ailleurs, l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a permis d’observer que les régions impliquées dans l’intégration des émotions sont proches de celles impliquées dans les fonctions cognitives et qu’il existe vraisemblablement des relations étroites et inverses entre ces régions : une charge affective trop intense perturberait le fonctionnement des régions intervenant dans le contrôle des fonctions cognitives. Enfin, il a été possible d’observer des régions activées au moment même où des hallucinations survenaient.

En outre, l'imagerie de la morphologie du cerveau a révélé l'existence d’anomalies anatomiques discrètes chez les schizophrènes : légère dilatation des ventricules, symétrie de certaines régions temporales supérieures (régions normalement plus grandes à gauche qu'à droite ; le langage étant plutôt sous la dominance de l'hémisphère gauche), réduction du volume des régions temporales internes limbiques (qui interviennent dans la mise en mémoire à long terme et la mise en relation entre émotions et mémoire). Ainsi, un modèle de la schizophrénie peut être évoqué : les anomalies anatomiques apparaîtraient pendant la petite enfance, alors que les anomalies fonctionnelles des régions corticales, dont la maturation est tardive, apparaîtraient à l’adolescence. L'association de ces deux groupes d'anomalies semble spécifique de la schizophrénie.

 
L’origine génétique

Les progrès de la biologie moléculaire permettent donc progressivement d’identifier la manière dont les facteurs bio-environnementaux interagissent avec d’autres facteurs. Ainsi, de nombreuses études montrent que la schizophrénie, comme toutes les maladies psychiatriques, est notamment due à l’action de plusieurs gènes, chacun jouant un rôle relativement faible, et interagissant avec ces facteurs.

Les études familiales montrent l’existence d’une concentration familiale de la schizophrénie dans laquelle la génétique intervient entre 50 % et 80 %, le risque global d’occurrence de cette maladie dans la fratrie étant de 10 % (contre 1 % dans la population générale). Cependant, le mode de transmission de la schizophrénie demeure inconnu. Les études dites de “clonage positionnel ”, en réunissant des grands échantillons de familles dont plusieurs membres sont atteints, ont permis d’étudier un grand nombre de gènes couvrant l’ensemble de la carte génétique. Ainsi, 27 localisations ont été suggérées, dont 4 ont été établies (sur les chromosomes 6p, 22q, 8p et 3p). Il est donc peu probable qu’un gène majeur explique la majorité des cas de schizophrénie et l’on peut faire l’hypothèse que la maladie soit la conséquence de l’effet interactif de plusieurs gènes mineurs et de facteurs environnementaux. En outre, la recherche de gènes “ candidats ”, c’est-à-dire dont le produit est a priori impliqué dans le processus pathologique en cause, constitue une autre voie de la recherche génétique, qui permet de travailler sur un regroupement de symptômes plus homogènes et potentiellement plus proches du ou des gènes recherchés. A cet égard, plusieurs arguments confirment que l’âge du début de la maladie est un symptôme candidat permettant de montrer l’existence d’un phénomène d’“anticipation” génétique, c’est-à-dire, au cours des générations successives, d’aggravation de la symptomatologie et/ou d’avancée de l’âge du début de la pathologie.
 
D’ores et déjà, donc, les stratégies visant à identifier les facteurs de vulnérabilité génétique ont fourni des résultats prometteurs. “ Le XXe siècle a vu disparaître deux fausses conceptions de la schizophrénie : d’une part, si l’on conçoit que terrain génétique et facteurs environnementaux jouent un rôle dans l’apparition d’une maladie mentale, le vieux débat “inné/acquis” devient stérile ; d’autre part, la recherche “du gène de la schizophrénie” n’est plus de mise puisqu’il est vraisemblable que plusieurs facteurs de vulnérabilité génétique interviennent dans le déterminisme de cette maladie ”, explique le Pr Marion Leboyer de l’unité Inserm U.513 “ Neurobiologie et psychiatrie ”, responsable du groupe “ Psychiatrie génétique ”. L’identification de ces facteurs, en améliorant la compréhension des anomalies du fonctionnement cérébral qui sous-tendent la schizophrénie et en identifiant la manière dont les facteurs environnementaux interagissent avec les facteurs génétiques devrait avoir un impact considérable à long terme. Elle devrait permettre de développer des stratégies thérapeutiques mieux ciblées et éventuellement de fournir des outils d’aide au diagnostic. Aujourd’hui, le temps de la recherche du “ tout génétique ” ou du “ tout environnemental ” est donc révolu, celui de la complexité psychiatrique s’ouvre maintenant.