3. QUELLE EST LA NATURE DE L'AGENT INFECTIEUX ?

Si sa nature demeure une énigme, l'agent infectieux présente des propriétés originales. Il résiste remarquablement aux agents chimiques et physiques (chaleur, radiations ionisantes). Les procédés habituels de dénaturation des acides nucléiques sont sans effet tandis que ceux spécifiques des protéines abaissent la capacité infectieuse des extraits cérébraux. Cette observation est un argument important en faveur de la nature protéique de l'agent.

L'agent infectieux reste mystérieux

Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer la nature de ce qui est un Agent Transmissible Non Conventionnel.

Selon l'hypothèse la plus généralement acceptée, l'agent infectieux serait une protéine PrP appelée prion sous sa forme pathologique, et la transmission de l'infection passerait par des interactions entre protéines infectées (prion) et non infectées (PrP). Cette hypothèse a valu le Prix Nobel de Médecine en octobre 1997 à Stanley B. Prusiner, Université de Californie, San Francisco, pour sa découverte "Prions - un nouveau principe biologique d'infection".

Chez les sujets sains, la protéine normale ou PrP, est située principalement sur la membrane des neurones, tandis que chez les sujets infectés, elle s'accumule dans le cytoplasme des neurones et entre les cellules du système nerveux central.

Ces deux protéines ont la même séquence en acides aminés et leurs seules différences concerneraient leur conformation dans l'espace (structure tertiaire). C'est donc au delà de la synthèse protéique que se produirait l'anomalie qui transforme la protéine normale en une protéine avec une conformation anormale dite prion.
La protéine Prion, aurait la capacité de se lier à une protéine normale nouvellement synthétisée et de la transformer en protéine anormale en lui imposant sa conformation. Le prion serait ainsi capable de s'autoreproduire et de transmettre l'infection. Etant résistant à la dégradation par les enzymes cellulaires, il s'accumule dans le cytoplasme des neurones et provoque ainsi leur mort.
Le rôle de la protéine normale n'est donc pas encore parfaitement élucidé, même si des chercheurs français ont récemment montré que la protéine sous sa forme non pathogène participe à un système de signalisation dans les neurones.

Le prion a une conformation anormale

Les protéines anormales libérées après la mort du neurone pourraient alors pénétrer des neurones voisins en se fixant sur la protéine PrP ancrée dans la membrane et les infecter selon le même processus de transmission de conformation anormale.

La transmission de proche en proche serait responsable de la destruction progressive et irréversible du système nerveux central. Selon ce modèle, une protéine peut prendre une conformation anormale sans que le gène qui la code soit modifié. Dans cette forme sporadique de la maladie, on ignore quel événement initial conduit à l'acquisition de la première conformation anormale. Dans les formes familiales, la mutation dans le gène PRNP qui code la protéine peut rendre compte de l'initiation du processus pathologique.

Un voile levé sur la structure du prion

La comparaison des structures tridimensionnelles (forme prise par une molécule dans l'espace) des protéines normale et infectieuse constituerait un élément essentiel pour comprendre comment s'effectue la modification de conformation.

Un pas important a été fait avec la description en juillet 1996 et août 1997 (Kurt Wüthrich, Institut de Biologie moléculaire de Zurich) de la structure en trois dimensions d'un fragment important de la protéine PrP normale de souris.
Cette connaissance est essentielle car la protéine PrP est présente chez tous les mammifères et sa séquence s'est préservée au cours de l'évolution. La difficulté d'obtenir la protéine pathologique avec un degré suffisant de pureté pour pouvoir étudier sa structure constitue actuellement un obstacle majeur.

La protéine PrP pathologique ou prion est-elle nécessaire et suffisante pour déclencher la maladie ? Des résultats obtenus par Stanley Prusiner font apparaître qu'au moins un autre facteur appartenant à l'hôte serait également impliqué et que le schéma actuel serait trop simple.

L'hypothèse du prion bouleverse profondément le dogme de la biologie moléculaire selon lequel les acides nucléiques seuls seraient porteurs d'information. En cela, il représente un passionnant défi scientifique.
 
Si personne ne conteste le rôle essentiel de la protéine PrP pathologique dans la destruction du système nerveux, d'autres hypothèses ont été proposées sur la véritable nature de l'agent infectieux .
 
Ainsi dans l'hypothèse dite du "virino", l'agent serait constitué d'une molécule (acide nucléique ?) porteuse de l'information génétique protégée par un assemblage de protéines et de lipides provenant de l'hôte. Le virino doué d'autoréplication n'induirait pas de ce fait de réaction immunitaire.

Un travail français publié dans la revue américaine Science (17 janvier 1997) remet en cause la responsabilité unique de la protéine du prion sous sa forme résistante aux protéases dans la transmission de la maladie "de la vache folle" (ESB). Les expériences de transmission de la maladie à la souris démontrent qu'il est possible de dissocier le pouvoir infectieux et la présence du prion.
Selon ces chercheurs, "un autre agent non encore identifié pourrait en fait transmettre l'ESB". Ce travail est important car il relance le débat sur la transmission des maladies à prions.