4. CONNAIT-ON DES FACTEURS DE SUSCEPTIBILITE ?

Les gènes des protéines PrP de l'homme et de nombreux mammifères ont été isolés et séquencés. La structure comparée de ces gènes révèle de grandes similitudes et une homologie de séquence en acides aminés de 80% pour la protéine PrP. Les progrès accomplis dans la connaissance des maladies animales et humaines montrent que le gène PrP joue un rôle essentiel dans la susceptibilité à l'infection et sur l'évolution de la maladie.

Une variation qui fait la différence

Chez l'homme, le gène de la protéine PrP (PRNP) a été localisé sur le chromosome 20 et son implication dans les maladies à prions est maintenant bien établi.
Dans les formes sporadiques, le gène, rappelons le, est normal.
Cependant une particularité de sa séquence constitue un facteur de susceptibilité à la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Il s'agit d'une variabilité au niveau d'un triplet de bases (codon 129). En effet, à cet endroit précis de la séquence, se trouve soit le triplet codant l'acide aminé Valine (Val), soit le triplet codant l'acide aminé Méthionine (Met). On a constaté une différence très significative de la distribution de ces codons entre sujets sains et sujets atteints de MCJ (voir Tableau ci-dessous).

Un facteur de risque mais aussi de protection

Statut génétique au niveau du codon 129 chez l'homme

Séquence:            Sujets sains:            Sujets MCJ:
 
Met / Val                     50 %                       10 %
Met / Met                    40 %                       79 %
Val / Val                      10 %                       11 %
 
Le tableau ci-dessus montre que, pour un individu, le fait de posséder l'homozygotie Met/Met au niveau du codon 129 est un facteur de risque de développer la MCJ sporadique. Cette particularité du génotype induit par ailleurs une évolution plus rapide de la maladie que chez les malades hétérozygotes.. Chez 90% des sujets atteints par la forme génétique de la maladie et dans tous les cas recensés de variante de MCJ, ce même facteur de risque (homozygotie) a été retrouvé.

A l'inverse, quelle que soit l'origine de la maladie, le fait d'être hétérozygote au niveau du codon 129 semblerait pouvoir être un facteur de protection partielle.
On ne connaît pas encore le mécanisme moléculaire rendant compte de ces observations. Une hypothèse serait que l'homozygotie du codon 129 favoriserait l'interaction entre les protéines PrP normale et pathologique avant le changement de conformation.