5. Les maladies neuromusculaires

On connaît aujourd'hui plus de 50 maladies neuromusculaires d'origine génétique. La dystrophie musculaire (ou myopathie) de Duchenne, qui atteint un garçon sur 3 000, est la plus connue et la plus fréquente d'entre elles.
Elle se caractérise par un déficit en dystrophine, une protéine de la structure du muscle, dans tous les muscles squelettiques et dans le muscle cardiaque. Le gène codant pour cette protéine, situé sur le chromosome X, est un des plus grands gènes connus, ce qui soulève une première difficulté dans une optique de thérapie génique : il est bien trop long pour pouvoir être inséré dans un vecteur viral.
 
Il existe cependant une version tronquée de ce gène : le gène de la minidystrophine, plus de 2 fois plus court que celui de la dystrophine. Ce gène a été cloné chez un patient atteint d'une forme très atténuée de myopathie, dite de Becker.
Chez la souris, l'introduction d'une version normale de la minidystrophine parvient à pallier, in vivo, l'absence de dystrophine : la nécrose musculaire diminue et le muscle se régénère.

Les essais avec le gène de la minidystrophine

Des essais de thérapie génique ont été tentés chez la souris pour introduire le gène de la minidystrophine dans des cellules musculaires, à l'aide de vecteurs adénovirus injectés par voie intramusculaire. La minidystrophine est alors produite en quantité dans le muscle durant une semaine. Mais on observe aussi une réaction immunitaire cytotoxique, liée à la production de protéines de l'adénovirus. Cette réaction entraîne l'élimination des cellules musculaires fabriquant la minidystrophine : celle-ci n'est plus produite au bout de 3 à 4 semaines. De surcroît, une réaction immunitaire à base d'anticorps se développe, limitant les possibilités de réinjection d'adénovirus.
 
Autre difficulté : l'adénovirus injecté localement par voie intramusculaire migre très peu, de sorte que la production de minidystrophine reste très localisée. Cela rend cette approche peu adaptée au traitement de l'ensemble de la musculature des malades : il faudrait réaliser des injections en de très nombreux sites.
En raison de ces problèmes, la mise au point d'une thérapie génique contre la dystrophie musculaire de Duchenne demeure un véritable défi scientifique.
 
Des études pour améliorer les vecteurs (adénovirus, rétrovirus ou plasmides) sont poursuivies. D'autres approches sont également testées, comme la thérapie génique ex vivo, par greffe de cellules souches musculaires (myoblastes) génétiquement modifiées hors de l'organisme.