8. Les maladies neurodégénératives

La génétique des maladies neurodégénératives a beaucoup progressé ces dernières années, avec la découverte de nombreux gènes responsables de maladies héréditaires ou prédisposant à d'autres affections. Trois types de maladies illustrent ces avancées : la maladie d'Alzheimer ; les maladies neurodégénératives liées à des mutations instables, comme la chorée de Huntington ; et les neuropathies périphériques.

La génétique de la maladie d'Alzheimer

Avec le vieillissement de la population, la maladie d'Alzheimer constitue un problème majeur et croissant de santé publique. Cette affection touche environ 0,5% des individus entre 60 et 70 ans, 3% entre 70 et 80 ans et 11% après 80 ans. Elle se manifeste par des troubles de la mémoire et une altération progressive des fonctions intellectuelles. Elle conduit à une perte totale d'autonomie. La mort survient en général 5 à 10 ans après les premiers symptômes. Aucun traitement curatif n'est disponible.
 
Un dépôt de "plaques séniles" dans le cerveau
Au plan histopathologique, la maladie se caractérise par la présence de dépôts d'une protéine particulière, la substance bêta-amyloïde, qui forme des "plaques séniles" dans le cerveau des malades, et par la dégénérescence de certaines populations de neurones, qui affecte préférentiellement certaines structures cérébrales comme l'hippocampe.
Voici seulement 10 ans, on ignorait tout des causes de la maladie d'Alzheimer, et le rôle des facteurs génétiques était controversé. Aujourd'hui, on sait que cette maladie obéit à un déterminisme très hétérogène.
 
Des formes familiales rares, liées aux mutations d'un seul gène, liées aux mutations d'un seul gène
Certaines formes rares et familiales sont à début précoce, entre 30 et 60 ans. Elles sont liées à l'altération d'un seul gène, et transmises sur le mode autosomique dominant.
Trois gènes différents ont été mis en cause : le gène de la protéine précurseur du peptide bêta-amyloïde (protéine APP), situé sur le chromosome 21 ; le gène de la préséniline 1, sur le chromosome 14 ; et le gène de la préséniline 2, sur le chromosome 1. Les présénilines 1 et 2, dont la fonction exacte n'est pas connue, interfèrent avec le métabolisme de la protéine APP. Ces formes monogéniques de la maladie d'Alzheimer constituent des modèles précieux pour l'étude des mécanismes de développement de cette affection.
 
Des formes sporadiques très fréquentes
Cependant, la plupart des cas d'Alzheimer sont des formes sporadiques, qui affectent un individu au hasard, ou des formes qui touchent plusieurs membres d'une même famille tout en faisant intervenir de multiples facteurs de prédisposition. Un seul de ces facteurs a été identifié à ce jour : le gène de l'apolipoprotéine E.
Les individus porteurs d'un allèle epsilon-4 de ce gène présentent un risque multiplié par 2 ou 3 de développer une maladie d'Alzheimer, tandis que ceux qui portent deux allèles epsilon-4 voient ce risque multiplié par 6 à 9. Toutefois le déterminisme de cette affection est très complexe : le fait de posséder cet allèle n'est ni nécessaire ni suffisant pour déclencher l'apparition de la maladie.
 
Une aide au diagnostic
Au plan médical, ces découvertes permettent de confirmer le diagnostic de la maladie, lorsqu'on détecte une mutation d'un des trois gènes impliqués dans une forme familiale.
 
Les maladies neurodégénératives liées à des mutations instables : une classification bouleversée par les progrès génétiques

De nombreuses maladies héréditaires sont à l'origine de troubles du mouvement. Leur classification, complexe, était jadis exclusivement fondée sur les symptômes cliniques. Mais les récentes analyses moléculaires ont révélé la surprenante hétérogénéité génétique de ces affections : certains malades avec des désordres génétiques très différents présentent des symptômes analogues, tandis que d'autres avec des atteintes génétiques apparentées montrent au contraire des symptômes très différents.
Ces découvertes permettent aujourd'hui de proposer une nouvelle classification de ces maladies, basée sur la nature des défauts génétiques plutôt que sur les seuls symptômes cliniques.
 
Des "bégaiements" du génome entraînant des troubles du mouvement
Au cours des dernières années, de grands progrès ont été réalisés dans l'élucidation des bases moléculaires d'un groupe très particulier de maladies : les troubles héréditaires du mouvement dus à des mutations instables, les "expansions de répétitions de trinucléotides".
Il s'agit d'anomalies de l'ADN liées à la répétition excessive d'un même mot de trois lettres chimiques : un trinucléotide.
Ces anomalies sont instables car ce "bégaiement" du génome tend à s'accentuer au fil des générations : le nombre de répétitions du trinucléotide augmente, entraînant l'apparition des symptômes à un âge de plus en plus précoce et une gravité accrue de la maladie.
Pour aucune de ces maladies, on ne dispose à l'heure actuelle d'un traitement étiologique, c'est-à-dire capable de corriger la cause de l'affection.
 
Maladies liées à l'expansion du triplet CAG
Un premier sous-groupe de maladies résulte de l'expansion du trinucléotide CAG, anomalie découverte pour la première fois en 1993.
Cette expansion entraîne, dans la protéine correspondante, la succession d'un même acide aminé, la glutamine (séquences poly-Gln), en un nombre excessif d'exemplaires. Dans ces séquences, le nombre de Gln n'excède jamais 40 chez un sujet normal, mais peut atteindre 150 chez les sujets malades. Ces longues séquences poly-Gln sont toxiques pour la cellule : elles provoquent la mort des neurones par un mécanisme encore non élucidé.
 
On connaît sept maladies différentes dues à cette même expansion du triplet CAG, qui affecte sept gènes différents. L'une de ces maladies est la maladie de Huntington, d'évolution fatale, qui se manifeste par une association de mouvements désordonnés ("chorée") et de troubles mentaux.
 

Le diagnostic pré-symptomatique
Il est désormais possible de pratiquer un diagnostic pré-symptomatique de ces maladies, chez des sujets à risque encore bien portants.
Dans le respect des règles internationales de "bonnes pratiques cliniques", les candidats à ces tests sont pris en charge par des équipes pluridisciplinaires spécialisées regroupant généticiens, neurologues, psychologues et sociologues.
Les tests ne sont réalisés qu'à l'issue d'une longue démarche de plusieurs mois, destinée à évaluer la motivation du candidat et à le préparer éventuellement à recevoir un résultat défavorable.
Une nouvelle piste de recherche thérapeutique
Au plan thérapeutique, ces découvertes suggèrent une nouvelle piste de recherche : les séquences poly-GLN pourraient constituer une cible de choix pour des agents (anticorps...) qui s'y fixeraient sélectivement, bloquant les interactions pathologiques entre ces séquences et leurs partenaires cellulaires.
 
Maladies liées à l'expansion du triplet GAA
D'autres maladies neurodégénératives sont dues à l'expansion d'autres triplets. Ainsi, l'ataxie de Friedreich, de transmission autosomique récessive, résulte de l'expansion du triplet GAA, qui peut atteindre près de 2 000 exemplaires. Cette expansion se produit dans une région non codante d'un gène situé sur le chromosome 9, entraînant une diminution de la quantité d'ARN messager produit. La protéine correspondante, nommée frataxine, est alors fabriquée en quantités moindres, mais reste normale.
Autre maladie due à une expansion de triplets : le syndrome du X fragile première cause de retard mental chez le garçon, transmise selon un mode récessif lié au sexe. Dans cette maladie, l'expansion concerne le triplet CGG. Comme pour l'ataxie de Friedreich, la mutation provoque une diminution du taux d'expression de la protéine correspondante, ce qui laisse ouverte la possibilité d'une thérapie substitutive visant à restaurer la fonction normale du gène déficient.

Les neuropathies périphériques héréditaires

Ces neuropathies sont des atteintes héréditaires des nerfs périphériques, qui entraînent des déficits moteurs et souvent sensitifs. Elles ne mettent pas en cause le pronostic vital et ne conduisent pas à une perte d'autonomie totale.
On connaît aujourd'hui de très nombreuses formes génétiques de ces atteintes nerveuses. Les gènes responsables de certaines formes fréquentes ont été identifiés, permettant aujourd'hui un diagnostic moléculaire.
 
La maladie de Charcot-Marie-Tooth : une atteinte de la myéline souvent liée à la duplication d'un gène : une atteinte de la myéline souvent liée à la duplication d'un gène
La plus répandue de ces neuropathies est la maladie de Charcot-Marie-Tooth, qui se caractérise par une atrophie musculaire progressive et une perte de sensibilité des extrémités des mains et des pieds. Cette maladie présente elle-même une grande hétérogénéité génétique. Le sous-type le plus fréquent, génétiquement dominant, est lié à une atteinte de la myéline (la gaine qui entoure les nerfs), qui ralentit la vitesse de l'influx nerveux.
 
En 1991, on a découvert le gène le plus souvent responsable de ce sous-type : le gène PMP22, qui code pour une protéine de structure de la myéline des nerfs périphériques. Ce gène se trouve sur le chromosome 17, dans une région qui, chez les malades, subit une duplication. La synthèse de la protéine correspondante est alors augmentée. Une autre cause de la maladie est liée à une mutation du gène P0, sur le chromosome 1, qui code pour une autre protéine de structure de la myéline.
 
En 1993, une seconde découverte a permis de compléter ces connaissances d'une façon très élégante. En effet, lorsque la région du chromosome 17 contenant le gène PMP22 subit une délétion (et non une duplication), il en résulte une autre maladie des nerfs périphériques : la neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression. La synthèse de la protéine PMP22 est alors diminuée. Cette affection est en quelque sorte l'image en "miroir" de la maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à la duplication du gène PMP22.
 
Des stratégies de diagnostic notablement modifiées
Ces avancées ont notablement modifié la pratique clinique : les stratégies de diagnostic, jadis exclusivement basées sur les symptômes et les données électrophysiologiques, se fondent désormais surtout sur l'analyse du mode de transmission héréditaire et des défauts moléculaires à l'origine de la maladie.
 
 
Florence ROSIER
Août 1997