3. Les maladies cardiovasculaires

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés. L'identification récente de divers gènes impliqués dans ces maladies a ouvert de nouvelles perspectives en matière de diagnostic et de thérapeutique. Parfois même, elle a radicalement changé les concepts sur l'origine de certaines affections.
 
Dans ce chapitre, nous distinguerons les maladies strictement cardiaques des maladies vasculaires, c'est-à-dire touchant les vaisseaux sanguins.

La pathologie cardiaque

La cardiologie génétique est une discipline très jeune. Voici seulement 5 ans, la plupart des spécialistes ne croyaient guère que les défauts génétiques pouvaient jouer un rôle important dans le développement des maladies cardiaques.
Pourtant, grâce aux outils génétiques toujours plus performants, on commence aujourd'hui à cerner les bases moléculaires de plusieurs de ces maladies.
 
Les cardiomyopathies représentent une importante cause de morbidité et de mortalité dans le monde. Le risque majeur est la mort subite par arrêt cardiaque. On en distingue essentiellement trois formes : les cardiomyopathies hypertrophiques, les cardiomyopathies dilatées et les troubles du rythme cardiaque.
 
La cardiomyopathie hypertrophique familiale
C'est une hypertrophie du ventricule gauche ou des deux ventricules, associée à une désorganisation du tissu cardiaque. Plusieurs hypothèses sur l'origine de cette maladie ont été émises, mais aucune d'elles n'a été confirmée par les analyses génétiques récentes.
En revanche, contrairement à toute attente, la génétique a permis d'incriminer quatre gènes dans la maladie : tous codent pour des protéines de l'appareil contractile cardiaque (la chaîne lourde la myosine, la troponine T, l'alpha-tropomyosine et la protéine C associée à la myosine). L'hypertrophie du coeur, quant à elle, serait secondaire aux altérations des cellules contractiles liées aux mutations de ces gènes.
 
La possibilité de dépister les sujets à risque, dans les familles atteintes, permet de donner quelques conseils d'hygiène de vie : notamment, éviter la pratique des sports de compétition. Elle pose cependant un problème éthique, dans la mesure où l'on ne dispose pas encore de moyens thérapeutiques, et où 30% des porteurs de ces mutations sont asymptomatiques. Le Comité d'Éthique examine actuellement la conduite à tenir.
 
Les cardiomyopathies dilatées
Elles se caractérisent par une dilatation du ventricule gauche ou des deux ventricules. Tout récemment, les analyses génétiques ont permis de localiser quatre gènes liés à la maladie, non encore identifiés.
 
Le syndrome du QT long congénital
C'est un trouble du rythme cardiaque associé à un risque de mort subite.
Trois gènes ont été mis en cause dans cette maladie : tous codent pour des canaux ioniques (des ouvertures à travers la membrane cellulaire, qui laissent sélectivement passer certains ions, comme les ions potassium ou sodium).
Le dépistage des sujets à risque, grâce à la découverte de ces gènes, constitue ici un réel progrès médical : il permet de proposer un traitement par des bêta-bloquants, ce qui réduit de 95% le nombre des accidents cardiaques.
 
Toutes ces maladies cardiaques sont des maladies autosomiques dominantes pour lesquelles une thérapie génique ne serait efficace que si l'on parvenait à inhiber l'expression de l'allèle mutant (par des oligonucléotides anti-sens, par exemple). Mais il est bien plus difficile d'inhiber l'expression d'un gène muté que de restaurer l'expression d'un gène rendu muet par une mutation. C'est pourquoi les perspectives de thérapie génique dans ce domaine semblent encore lointaines.

 
La pathologie vasculaire

Les maladies vasculaires sont liées à la formation, dans la paroi des artères, de dépôts de lipides (essentiellement des esters du cholestérol), de protéines et de cellules. Ces dépôts constituent les "plaques d'athérome". La présence de ces plaques, ou "athérosclérose", entraîne un rétrécissement (sténose) des vaisseaux et un risque d'oblitération (thrombose) par un caillot sanguin. Lorsque l'artère bouchée irrigue le coeur, une partie du tissu cardiaque n'est plus "alimenté" et meurt : c'est l'infarctus du myocarde. Lorsque cette artère irrigue le cerveau, sa thrombose est responsable d'une attaque cérébrale.
 
On connaît aujourd'hui de nombreux facteurs génétiques qui prédisposent à l'athérosclérose. Mais une des causes les mieux connues de cette altération est liée à des mutations d'un seul gène, qui entraîne une maladie très fréquente : l'hypercholestérolémie familiale.
 
L'hypercholestérolémie familiale
L'hypercholestérolémie familiale concerne environ une naissance sur 500, ce qui en fait la plus fréquente des maladies monogéniques. Cette maladie se caractérise par une augmentation du taux de cholestérol dans le sang.
Le cholestérol circule dans le sang sous une forme associée à des protéines : les lipoprotéines. Une fraction importante de ces lipoprotéines est constituée par les "lipoprotéines de basse densité", ou LDL, qui transportent plus de 60% du cholestérol circulant.

Les cellules de l'organisme captent ces LDL selon leurs besoins en cholestérol, grâce à un récepteur présent à leur surface : le récepteur des LDL, dont la découverte, en 1974, valut le prix Nobel aux chercheurs Américains Brown et Golstein. Ce récepteur, présent sur toutes les cellules de l'organisme, principalement au niveau du foie, joue un rôle clé dans l'équilibre de la concentration sanguine en cholestérol.


Un gène en cause : celui du récepteur des LDL
L'hypercholestérolémie familiale est due à diverses mutations d'un seul gène : le gène du récepteur des LDL. Du fait d'un déficit de ce récepteur, les LDL circulantes sont captés moins efficacement, conduisant à leur accumulation dans le plasma. Chaque type de mutation entraîne un défaut donné du récepteur et une gravité particulière de la maladie. La découverte des relations entre ces mutations et ces défauts a permis de réaliser des progrès majeurs dans la compréhension des mécanismes de la maladie, avec des conséquences thérapeutiques importantes : les traitements sont aujourd'hui adaptés aux différents types de mutations.
Les tentatives de thérapie génique
On dispose de plusieurs traitements efficaces, comme les statines et les résines, qui visent à augmenter la quantité de récepteurs aux LDL à la surface des cellules. Mais ces traitements s'avèrent parfois insuffisants, notamment en cas d'absence totale de récepteur sur les cellules.
C'est pourquoi, depuis 3 ans, des tentatives de thérapie génique sont menées aux États-Unis - et depuis peu chez l'animal en France - dans l'optique de restaurer la production d'un récepteur des LDL normal, à l'aide de vecteurs adénoviraux et rétroviraux. On cherche essentiellement à agir au niveau du foie, tissu très riche en récepteurs des LDL.
Les hypercholestérolémies communes
L'hypercholestérolémie familiale représente un précieux modèle d'étude pour les hypercholestérolémies communes, c'est-à-dire celles qui résultent, non pas du défaut d'un seul gène, mais d'une prédisposition génétique associée à de nombreux autres facteurs de l'environnement et du mode de vie.
On a identifié de très nombreux gènes de prédisposition à cette maladie. Beaucoup interviennent dans le métabolisme des lipoprotéines, comme les gènes de l'apoA1, de l'apoB, des enzymes LPL ou LCAT, de la protéine CETP... D'autres agissent probablement sur la tension artérielle, comme les gènes du système "rénine-angiotensine".

Les stratégies de thérapie génique contre l'athérosclérose
La paroi artérielle elle-même intervient dans la formation et l'évolution des plaques d'athérome. On distingue trois types d'acteurs cellulaires : les cellules qui tapissent la paroi (cellules endothéliales) ; des cellules du système immunitaire qui infiltrent la paroi (lymphocytes T) et d'autres qui sont chargées d'éliminer les déchets de l'organisme (monocytes et macrophages) ; et les cellules musculaires lisses qui entourent la paroi.

Inhiber des enzymes qui fragilisent la plaque
Les macrophages présents autour de la plaque d'athérome sécrètent de nombreux facteurs qui favorisent l'inflammation, le dépôts de lipides et la thrombose. Parmi ces facteurs on trouve des enzymes, les métalloprotéases, qui fragilisent la plaque en agissant sur la matrice extracellulaire, entraînant un risque accru de rupture.
On a découvert récemment que tous les individus ne sont pas égaux face à ce risque : certains produisent davantage de métalloprotéases que d'autres, ce qui les expose à un risque accru d'infarctus.
Diverses stratégies de thérapie génique visent donc à introduire, au sein de la plaque, des facteurs qui la stabilisent, comme par exemple des inhibiteurs des métalloprotéases.
Prévenir la "resténose" des artères
La sténose artérielle est un rétrécissement du diamètre artériel interne, lié à la présence d'une plaque d'athérome. Un traitement consiste à venir écraser la plaque à l'aide d'un ballonnet que l'on introduit par un cathéter ("angioplastie").
Cependant ce traitement provoque une réaction inflammatoire, qui entraîne en retour la prolifération des cellules musculaires lisses entourant la plaque : le diamètre artériel rétrécit de nouveau. Pour prévenir cette "resténose", diverses voies de thérapie génique sont à l'étude. L'une d'elle consiste à introduire, au sein de la plaque, des gènes codant pour des facteurs qui limitent la prolifération des cellules musculaires lisses. D'autres stratégies utilisent des gènes qui produisent des facteurs stimulant la formation d'une couche de cellules endothéliales normales : on a en effet montré que ces cellules stabilisent la plaque d'athérome.
Un gros effort de recherche porte sur l'amélioration des vecteurs adénoviraux délivrant ces gènes.