1. Les cancers

Les cancers sont des maladies génétiques qui se développent par étapes : ils résultent d'une accumulation, dans le génome des cellules, de toute une série de modifications génétiques qui provoquent des altérations de la communication entre les cellules.
 
On connaît aujourd'hui de très nombreux gènes intervenant dans l'oncogenèse, c'est-à-dire la transformation d'une cellule normale en cellule cancéreuse. Tous interviennent dans le contrôle de la division des cellules. Ils se partagent en deux grandes familles qui ont une action opposée :
 

Les proto-oncogènes déterminent la synthèse de protéines qui stimulent la division cellulaire. Quand ils subissent des mutations, ils se transforment en oncogènes et codent alors pour des formes hyperactives de ces protéines stimulatrices, entraînant une prolifération excessive des cellules. On trouve notamment dans cette catégorie le gène erb-B, associé au cancer du sein et au glioblastome (un cancer du cerveau), le gène Ki-ras, associé au cancer du poumon, de l'ovaire, du côlon et du pancréas, le gène c-myc, associé aux leucémies et au cancer du sein, de l'estomac et du poumon, le gène Bcl-2, associé à certains lymphomes... Tous ces oncogènes sont génétiquement dominants : il suffit qu'un seul des deux allèles du proto-oncogène soit muté en oncogène pour qu'il devienne délétère.
Les gènes suppresseurs de tumeurs codent au contraire pour des protéines qui inhibent la division cellulaire.
Lorsque des mutations inactivent ces protéines, elles lèvent des freins limitant la prolifération cellulaire, d'où une multiplication anarchique des cellules. Dans cette catégorie figurent notamment le gène p53, dont les mutations sont associées à de très nombreux cancers (près de la moitié au total!), le gène RB, dont les mutations sont associées au rétinoblastome, au cancer des os et de la vessie, ainsi qu'au cancer du sein et à certains cancers du poumon, le gène BRCA-1, dont les mutations sont associées au cancer du sein et de l'ovaire...
Les évènements génétiques qui affectent ces gènes sont récessifs : les deux allèles sont inactivés dans les tumeurs.
Un grand intérêt est actuellement porté aux gènes de prédisposition aux tumeurs : des gènes dont les mutations augmentent le risque de développer un cancer, à elles seules (pour les gènes de prédisposition majeure, associés aux formes familiales de cancers) ou en association avec divers autres facteurs liés au mode de vie et à l'environnement (pour les gènes de prédisposition mineure).
On estime qu'environ 5 à 10% "seulement" de toutes les tumeurs sont liées à une prédisposition génétique majeure, ce qui représente néanmoins un nombre de patients très important, compte-tenu de l'incidence élevée des cancers.
Grâce aux études des familles comportant plusieurs membres atteints de cancers, on connaît aujourd'hui un grand nombre de ces gènes de prédisposition. La majorité d'entre eux sont des gènes suppresseurs de tumeurs.
 
Diagnostic et prévention des cancers

Pour certains cancers, la possibilité d'identifier les personnes à risque constitue un progrès certain en termes de prévention. Ainsi le dépistage, au sein des familles à risque, des sujets porteurs d'un gène APC muté, qui prédispose aux polyposes et au cancer du côlon, permet de mettre en place une surveillance régulière de ces patients.
On peut alors détecter, par coloscopie, un cancer débutant qui sera traité par chirurgie. De même, l'identification, dans les familles atteintes par le cancer du sein, des femmes porteuses d'un gène BRCA-1 muté, permet, grâce à des examens fréquents (palpation, mammographie), de déceler au plus tôt un cancer sur lequel on pourra intervenir rapidement.
 
Dans d'autres cas, malheureusement, la possibilité de dépister les personnes à risque soulève un problème éthique très délicat. Quel conseil prodiguer, par exemple, à un sujet que l'on découvre porteur d'un gène p53 muté, ce qui l'expose à un risque égal à 50% de développer des tumeurs de localisations diverses (cancers du cerveau, du sein, lymphomes, ostéosarcomes...), avant l'âge de 30 ans? Pour la plupart de ces cancers, en effet, on ne dispose encore d'aucun moyen de surveillance approprié.
 
Stratégies de thérapie génique anti-cancer

La cancérologie représente actuellement le domaine pour lequel on compte le plus d'essais de thérapie génique. Quatre types de stratégies sont poursuivis :
 
Restaurer l'activité d'un gène suppresseur de tumeur muté
De nombreuses stratégies visent à restaurer, dans les cellules cancéreuses, l'activité d'un gène suppresseur de tumeur muté (tel le gène p53), grâce à l'introduction d'une version normale de ce gène à l'aide d'un vecteur viral.
En effet, des résultats encourageants ont montré que, même si les cancers résultent d'une série d'altérations géniques, il suffit parfois de restituer l'activité normale d'un seul gène muté pour faire perdre aux cellules leur caractère tumoral.
Autre observation prometteuse : il ne semble pas nécessaire d'introduire le gène correcteur dans toutes les cellules tumorales pour faire régresser la tumeur.
 
Stimuler la réponse immunitaire anti-cancer
D'autres essais ont pour objectif de stimuler la réponse imunitaire anti-cancer. Certaines approches visent à introduire dans les cellules cancéreuses des molécules solubles, ou "cytokines" (telle l'interleukine-2), chargées d'activer le système immunitaire. Ou bien l'on tente de réaliser des "vaccins" anti-tumeur en apprenant au système immunitaire à reconnaître des molécules spécifiques des cellules tumorales : les antigènes tumoraux, capables de déclencher une défense immunitaire anti-cancer.

Pour effectuer cette vaccination, on peut directement injecter dans l'organisme des vecteurs portant un antigène tumoral.
On peut aussi extraire des cellules tumorales de l'organisme, les manipuler in vitro pour leur faire présenter l'antigène tumoral dans un contexte favorable, puis les réimplanter in vivo, après les avoir irradiées pour les rendre inoffensives.
 
Augmenter la résistance à la chimiothérapie des cellules souches à l'origine des cellules sanguines des cellules souches à l'origine des cellules sanguines
D'autres stratégies combinent thérapie cellulaire et thérapie génique. L'une d'elles consiste à extraire de l'organisme des cellules souches de la moelle osseuse ou du sang circulant, à les cultiver in vitro, à les traiter pour y introduire un gène de résistance aux agents utilisés en chimiothérapie, puis à les réinjecter au patient.
Chez les patients ainsi traités, on pourra utiliser des doses de chimiothérapie plus importantes, donc plus efficaces, sans détruire ces cellules souches vitales, qui sont d'ordinaire les premières cibles de la chimiothérapie.
 
Introduire dans les cellules cancéreuses un "gène suicide"
Une autre approche est expérimentée contre les glioblastomes (des tumeurs cérébrales), les mélanomes (cancers de la peau), les cancers de l'ovaire et certaines leucémies.
Il s'agit d'introduire directement au sein de la tumeur un gène du virus de l'herpès : le gène de la "thymidine kinase", une enzyme qui n'est pas naturellement produite par les cellules humaines. Les cellules cancéreuses se mettent alors à fabriquer cette enzyme : elles deviennent sensibles à un médicament anti-viral, le gancyclovir, qui les tue sélectivement (c'est pourquoi le gène de la thymidine kinase est parfois qualifié de "gène-suicide").
 
Ainsi, l'imagination des chercheurs n'est-elle pas en reste pour concevoir et tester de nouvelles voies de thérapie génique anti-cancer. Les très nombreuses stratégies en cours d'expérimentation ouvrent des perspectives prometteuses. Il est permis d'espérer que certaines d'entre elles offriront un réel bénéfice thérapeutique contre divers cancers.