4. La mucoviscidose

a mucoviscidose touche 1 nouveau-né sur 2 500 en Europe : c'est une des plus fréquentes maladies génétiques graves dans nos pays.
Le principal tissu atteint, l'épithélium respiratoire, sécrète chez les malades un mucus trop épais et visqueux : il en résulte de sévères difficultés respiratoires, des réactions inflammatoires et des infections à répétition.
Le gène de cette maladie a été cloné en 1989 : il s'agit du gène CFTR (pour cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, c'est-à-dire "régulateur de la conductance transmembranaire liée à la mucoviscidose"). Ce gène code pour une protéine membranaire qui forme un canal spécifique des ions chlorure.
Chez les malades souffrant de mucoviscidose, diverses mutations responsables des défauts de ce canal ont été identifiées.

Les essais de thérapie génique

La découverte du gène CFTR a ouvert la voie aux premières tentatives de thérapie génique, d'abord in vitro sur des cellules respiratoires en culture, puis in vivo sur des modèles animaux, et aujourd'hui chez un petit nombre de malades. Il s'agit d'essais de phase I, destinés à tester la faisabilité de cette stratégie, ainsi que l'efficacité et la toxicité des vecteurs de gène utilisés.
 
Ces essais in vivo ont démontré l'efficacité transitoire des vecteurs adénovirus pour transférer une copie normale du gène CFTR dans l'épithélium respiratoire, par instillation ou par aérosol. Mais ils ont aussi souligné plusieurs types de difficultés.
 
Les obstacles à résoudre

Les cellules cibles : l'épithélium respiratoire a une structure complexe, constitué de plusieurs groupes de cellules en surface, et de glandes sous-muqueuses en profondeur.
Les cellules de surface sont les plus accessibles à un traitement par voie aérienne. Or les glandes sous-muqueuses, qui devront peut-être aussi être corrigées, sont bien plus difficiles à atteindre.
 
Les vecteurs : les adénovirus présentent trois grands atouts pour transférer in vivo un gène dans l'épithélium respiratoire. (1) ils ont un tropisme marqué pour les voies respiratoires. (2) ils sont capables d'infecter des cellules au repos, comme celles de l'épithélium respiratoire, aussi bien que des cellules en division. (3) ils sont résistants et peuvent être produits en quantités importantes.
Cependant ils souffrent de deux défauts majeurs. (1) ils entraînent une réaction inflammatoire et une réponse immunitaire cytotoxique contre les cellules qui ont incorporé le gène correcteur. (2) ils ne permettent qu'une expression transitoire du gène correcteur dans les cellules qu'ils infectent, car ce gène ne s'intègre pas dans les chromosomes. Leur effet est donc limité dans le temps, ce qui nécessite des administrations répétées.
 
Les chercheurs étudient aujourd'hui des adénovirus de "seconde génération", qui seraient dépourvus de ces inconvénients, ainsi que d'autres types de vecteurs (rétrovirus, liposomes).

Un optimisme prudent

"L'optimisme prudent" auquel incitent les résultats obtenus ne doit pas masquer le fait que bien des progrès sont encore nécessaires pour que cette stratégie débouche, à l'avenir, sur de véritables applications cliniques.