3. Les enjeux médicaux liés aux progrès de la génétique

La formidable accélération des progrès de la génétique ouvre des perspectives qui suscitent de vifs et nombreux intérêts dans tous les domaines de la médecine humaine.
De ce champ foisonnant de connaissances communes, de ces procédures et de ces outils identiques, commencent déjà à naître des applications diagnostiques et des protocoles d'essais thérapeutiques qui concernent presque toute la pathologie humaine, tous les organes et des malades de tous âges. Trois grandes retombées sont attendues :

Identification de gènes responsables de maladies

Comprendre le mécanisme des maladies à l'échelle moléculaire, tel est l'enjeu lié à ces nouvelles connaissances.
Grâce à l'établissement de cartes génétiques toujours plus précises, ce sont plus de 1 500 gènes de maladies humaines qui, fin 1996, étaient localisés sur nos chromosomes ; en 1987, il n'étaient que 131 ; en 1991, 386 (voir tableau extrait de la base de données GENATLAS). Une véritable moisson, dont le rendement ne cesse de s'accélérer au fil des années.
 
Une fois qu'un gène est localisé, reste à le cloner et à déterminer sa séquence, et surtout à identifier sa fonction, c'est-à-dire comprendre le rôle de la protéine normale qu'il permet de produire. Fin 1996, environ 300 gènes de maladies humaines étaient ainsi clonés.
 
Reste aussi à montrer comment les erreurs d'écriture, ou mutations, qui affectent ce gène entraînent une dysfonction ou une perte de la protéine correspondante, et comment ces altérations participent au mécanisme de développement d'une maladie.
 
Ces études visent non seulement à identifier des gènes directement en cause dans diverses maladies génétiques, mais aussi à découvrir des gènes de prédisposition à des maladies communes : des gènes qui, en association avec d'autres facteurs de l'environnement et certains modes de vie, tendent, lorsqu'ils sont modifiés, à favoriser le développement d'une maladie.

 
Diagnostic et dépistage

Les applications médicales les plus immédiates liées à l'identification des gènes responsables de maladies concernent le domaine du diagnostic. En effet, il devient désormais possible, théoriquement et pratiquement, de dépister les anomalies génétiques les plus fines directement à l'origine d'une maladie héréditaire, ou qui prédisposent au développement d'une maladie acquise.
Ce dépistage peut s'appliquer à trois types de situations : le diagnostic de graves maladies héréditaires chez l'embryon (§ Diagnotic prénatal de graves maladies incurables), l'aide au diagnostic pour certaines maladies difficiles à identifier (§ Aide au diagnostic de maladies difficiles à identifier), et le dépistage des personnes à risque de développer certaines maladies (§ Dépistabe des personnes à risque de développer des maladies).

Diagnostic prénatal de graves maladies incurables
Parmi les quelque 5 000 maladies génétiques connues à ce jour, plus de 300 peuvent aujourd'hui être diagnostiquées avant la naissance, au sein des familles comportant des personnes déjà atteintes.
Un tel dépistage peut alors permettre aux parents de ne plus mettre au monde que des enfants indemnes, ou de bénéficier d'un conseil génétique avant de mettre en route une grossesse.
La pratique de ce diagnostic prénatal se trouve au coeur des grands problèmes actuels d'éthique biologique et médicale : respect de la personne humaine, intégrité de l'espèce humaine, interruption volontaire de grossesse...
Pour éviter tout risque de dérapage ou tentation d'eugénisme, le dépistage prénatal est désormais encadré en France par une loi (loi du 29 juillet 1994).

Aide au diagnostic de maladies difficiles à identifier
Par ailleurs, le recours au diagnostic génétique s'avère particulièrement utile dans le cas de certaines maladies difficiles à identifier.
Un diagnostic moléculaire permet alors de reconnaître et de classifier les anomalies moléculaires responsables des symptômes observés, parfois même de proposer de toutes nouvelles stratégies de diagnostic, comme dans le cas de certaines affections neurodégénératives (voir La génétique : Seconde partie§ Les déficits immunitaires combinés sévères).

Dépistage des personnes à risque de développer des maladies pour lesquelles il existe des stratégies préventives ou curatives pour lesquelles il existe des stratégies préventives ou curatives
Enfin, la découverte de gènes qui prédisposent à développer certaines maladies, et la possibilité actuelle de dépister certains sujets à risque, alors même qu'ils sont encore en bonne santé, constitue à la fois un progrès, lorsque la médecine est en mesure de proposer des moyens préventifs ou curatifs, et un grave problème éthique, dans le cas contraire.
De surcroît, il ne faut pas occulter le risque potentiel d'utilisation de cette information génétique à des fins non médicales, d'où l'importance d'un respect strict du secret médical.

Les problèmes particuliers posés par le diagnostic présymptomatique des maladies neurodégénératives héréditaires incurables à transmission dominante (comme la maladie de Huntingon) seront abordés en seconde partie du dossier génétique au chapitre Les déficits immunitaires combinés sévères.

 
Mise au point de nouveaux traitements

Parallèlement à ces nouvelles possibilités diagnostiques, l'étude des gènes responsables de maladies ouvre de nombreuses perspectives prometteuses dans le domaine thérapeutique.
 
Découverte de nouvelles cibles de médicaments
Tout d'abord, l'identification d'un gène (ou d'une protéine) à l'origine d'une maladie, qu'elle soit acquise ou héréditaire, offre de nouvelles pistes pour la conception de médicaments destinés à pallier les défauts ou les excès d'activité de ce gène (ou de cette protéine).

Par exemple, une fois que les biologistes ont mis en cause l'anomalie d'un "récepteur" particulier (une protéine située à la surface des cellules, destinée à recevoir un message extérieur et à le transmettre à la machinerie cellulaire interne), anomalie directement responsable d'une maladie donnée, il devient possible de concevoir et de développer, sur des bases rationnelles, des molécules, futurs médicaments capables d'agir spécifiquement sur ce récepteur, ou de suppléer la fonction défaillante de ce dernier par une autre voie.
Dans cette recherche de molécules thérapeutiques actives, les pharmacologues bénéficient aujourd'hui des progrès récents réalisés en matière de synthèse chimique et d'analyse informatique.
En effet, ils s'appuient désormais sur de nouvelles techniques de modélisation de molécules assistée par ordinateur, de conception d'analogues de synthèse de ces molécules, et sur des tests de sélection à haut débit de ces nombreux analogues.
L'ensemble de ces techniques permet de passer au "crible" de l'efficacité thérapeutique, sur une cible donnée, de très nombreuses molécules candidates en un temps record.
 
Stratégies de thérapie génique
Seconde perspective de retombée thérapeutique : la thérapie génique, une voie de recherche qui suscite un très grand intérêt mais qui reste encore largement à explorer.
Ici, le pari consiste à guérir ou atténuer les effets d'une maladie en réparant un gène défectueux ou en activant certains gènes utiles. La stratégie vise à introduire dans des cellules humaines (à l'exception des cellules sexuelles, ou gamètes) un gène "correcteur" ou "thérapeutique". Ce gène est destiné à pallier les défauts du gène atteint, dans le cas des maladies génétiques, ou bien à agir d'une autre façon, par exemple en aidant le système imunitaire à éliminer des cancers.
Dans tous les cas, on cherche à agir sur le génome pour faire produire à l'organisme une protéine d'intérêt thérapeutique : c'est pourquoi l'on parle aussi "d'ADN-médicament".

Méthodes de thérapie génique
Le gène thérapeutique peut être introduit selon deux voies : dans des cellules qui ont été extraites de l'organisme pour être traitées, avant d'être réimplantées (c'est la thérapie génique ex vivo), ou bien directement dans des cellules de l'organisme, en administrant le gène au patient (c'est la thérapie génique in vivo).
Environ 80% des essais actuels sont des thérapies géniques ex vivo, qui concernent des cellules que l'on peut facilement prélever puis mettre en culture : cellules souches de la moelle osseuse, de la peau, du foie ou des muscles, ou cellules cancéreuses qui, une fois traitées ex vivo, sont irradiées avant d'être réimplantées.
Les thérapies géniques in vivo s'adressent aux atteintes bronchopulmonaires comme la mucoviscidose, aux maladies musculaires ou neurodégénératives.
Ces deux types de stratégies nécessitent le recours à des "navettes", ou vecteurs, capables de pénétrer spontanément dans les cellules cibles pour y introduire le gène thérapeutique. Le plus souvent, ces vecteurs sont des virus rendus inoffensifs : rétrovirus ou adénovirus. On les a "manipulés" de façon à leur greffer le gène correcteur ; lorsqu'ils infectent leurs cellules-cibles, ils leur fournissent du même coup ce gène correcteur.
Cependant l'efficacité et l'innocuité de ces vecteurs viraux restent encore à améliorer
Essais cliniques en cours
Une cinquantaine d'essais cliniques sont actuellement en cours en Europe, et plus de 150 aux États-Unis. Ils portent sur environ un millier de patients et concernent une trentaine de maladies : deux tiers de cancers, et diverses maladies acquises ou héréditaires comme les déficits immunitaires sévères ou la mucoviscidose.
La plupart de ces essais sont des essais de phase I, destinés à éprouver la tolérance à ces nouvelles stratégies et leur innocuité. Quelques-uns sont des essais de phase II, visant à mettre en évidence un éventuel effet thérapeutique.
La thérapie génique, aussi séduisante soit-elle dans son concept, n'en est qu'à ses premiers essais. Son efficacité clinique reste à démontrer. Trop peu de malades ont été traités dans chaque protocole, et le recul est insuffisant pour que l'on puisse analyser valablement les résultats de ces essais. Cette stratégie soulève de nombreux espoirs, mais elle est loin d'être utilisée en routine et doit encore faire l'objet, compte-tenu des difficultés à résoudre, de travaux approfondis de recherche et de développement.
Dans le second volet de ce dossier (voir La Génétique : seconde partie), divers grands domaines de la pathologie vont permettre d'illustrer ces nouveaux enjeux médicaux :
Les cancers
La mucoviscidose
Les déficits immunitaires combinés sévères
Les maladies cardiovasculaires
Les maladies neuromusculaires
Les handicaps génétiques de l'enfant
Les déficits sensoriels héréditaires
Les maladies neurodégénératives


Florence ROSIER
Juillet 1997