5. Peut-on envisager l'implantation de systèmes d'administration d'insuline ?

Un premier pas : les pompes à insuline

Portables ou implantables, elles présentent des inconvénients:
Les premières nécessitent de devoir supporter en permanence une aiguille à travers la peau et un appareil à la ceinture.
Les secondes, dont un modèle existe sur le marché, restent très chères : environ 28.000 francs par an, soit le double du traitement traditionnel.
Elles sont déjà utilisées à titre expérimental chez quelques patients, mais les études cliniques se poursuivent pour savoir si elles présentent plus d'avantages que de désagréments (interventions chirurgicales pour la pose et le changement des piles tous les trois ans, risque de réaction de rejet par l'organisme…).

Les réservoirs d'insuline à libération modulée

Actuellement à l'étude, elles consistent par exemple à enfermer une forte dose d'hormone dans un gel à perméabilité variable. En présence de glucose (sucre), ses mailles se détendraient, laissant ainsi passer dans le sang la dose nécessaire d'insuline. Et en l'absence de sucre, elles resteraient bien jointes de manière à empêcher la libération du médicament.

Des greffes de pancréas aux greffes d'îlots

Greffes d'organes
Des greffes de pancréas entiers sont réalisées depuis des années. La première d'entre elles, pratiquée aux Etats-Unis, remonte même à 1966. Le contrôle de la glycémie est satisfaisante. Mais ces interventions sont lourdes et doivent être suivies d'un traitement pour éviter le rejet du greffon qui peut s’avérer plus dangereux que les complications mêmes du diabète. Elles ne sont donc proposées qu'à un tout petit nombre de malades chez lesquels la greffe d'un autre organe (un rein par exemple) est déjà indispensable. Ce qui exclut naturellement la grande majorité des patients.

La greffe d'îlots de Langerhans humains
Cette solution est actuellement envisagée par les chercheurs.
Le premier butoir est levé : on sait désormais parfaitement isoler ces îlots du reste du pancréas. La technique consiste à gonfler l'organe avec une solution contenant des enzymes capables de les séparer des autres tissus, à les recueillir puis à les purifier à l'aide d'un séparateur de cellules. Une fois récupérés, ils peuvent être conservés sur un milieu de culture artificiel pendant plusieurs jours, où ils parviennent toujours à fabriquer de l'insuline en réponse à un concentration trop élevée de glucose (sucre). On peut aussi les conserver sous forme congelée. Leur greffe a notamment permis de corriger le diabète de nombreux rats et chiens rendus insulino-dépendants.
Chez l’homme, ces expériences n'ont en revanche pas été concluantes dans la majorité des tentatives. Cet échec s'explique notamment par le nombre insuffisant d'îlots greffés. Pour qu'un patient puisse arrêter son traitement à l'insuline, il faudrait en effet lui greffer au moins 5.000 à 10.000 îlots par kilo, soit environ 500.000 îlots pour un adulte de 70 Kg, ce qui représente la moitié du nombre d'îlots naturellement présents dans un pancréas entier. Or les méthodes d'isolement ne permettent pas d'en obtenir autant à partir d'un seul pancréas. Et quand on sait les problèmes rencontrés par les services hospitaliers pour trouver ne serait-ce qu'un seul donneur d'organes, il est déraisonnable d'envisager de réunir plusieurs pancréas pour greffer un seul patient.
C'est pourquoi les scientifiques orientent à présent leurs recherches vers l'utilisation d'îlots d'animaux, et notamment de porcs dont la glycémie est assez proche de l’homme et dont l'insuline ne diffère quasiment pas de l'hormone humaine.
 
La greffe d'îlots de porc
Pour que cette alternative devienne réalité, encore faut-il que les cellules de porc ne soient pas reconnues comme étrangères par notre système immunitaire, ce qui conduirait immédiatement à leur rejet  par l'organisme. L'une des perspectives étudiées consiste à les "mettre à l'abri" de notre système de défense naturel en les encapsulant dans des membranes artificielles ou dans des fibres creuses qui sont uniquement perméables au glucose (sucre) et à l'insuline. Ou encore de modifier génétiquement des porcs qui seraient élevés comme donneurs d'organes et dont les cellules ne seraient pas reconnues comme étrangères par le système immunitaire de l’homme.
 
Une dernière solution, plus futuriste encore, est envisagée : la transformation génétique de cellules humaines, de cellules de foie par exemple, de manière à leur faire produire de l'insuline.

La phase de "pré-diabète"
Comme nous l'avons déjà mentionné, la survenue d'un diabète de type 1 n'est pas seulement dépendante des facteurs génétiques.
Des facteurs d'environnement, qui déclenchent la maladie auto-immune, sont probablement aussi impliqués. Ils ne sont cependant pas clairement identifiés chez l'homme, même si l'on suspecte des facteurs viraux ou alimentaires.
L'un des apports essentiels de la recherche clinique de ces 20 dernières années a été de montrer que le diabète de type 1, qui se présente le plus souvent comme une maladie de survenue aiguë, est en fait précédé d'une longue phase silencieuse au cours de laquelle le système immunitaire est activé et détruit progressivement les cellules fabriquant l'insuline. Cette phase de "pré-diabète" peut être identifiée car elle s'accompagne de marqueurs (de témoins) de cette activation du système immunitaire : ce sont les produits contre différentes structures des auto-anticorps qui sont cellules fabriquant l'insuline.

Il est maintenant facile de rechercher ces auto-anticorps et donc d'identifier, bien à l'avance, les sujets qui risquent de développer un diabète de type 1.
Bien entendu ces études de prédiction sont le prélude à des essais thérapeutiques de prévention visant à empêcher le système immunitaire de détruire les cellules produisant l'insuline.
Une deuxième étape de cette recherche clinique sera d'étendre ces études de dépistage et de prévention à la population générale puisque, dans la majorité des cas, le diabète de type 1 survient chez des sujets qui n'ont pas d'antécédents familiaux (de façon sporadique).
 
C'est dans cet esprit qu'un "Groupe Français de Dépistage du Diabète" a été créé, fédérant les études de dépistage menées dans divers grands centres de diabétologie français.
 
Peut-on envisager de prévenir le diabète de type 1 ?
A côté des recherches visant à améliorer le traitement du diabète de type 1 lorsqu'il est déclaré et surtout de le guérir, par exemple par la greffe d'îlots, se développe une recherche visant à intervenir chez les sujets prédisposés à cette affection, dont la maladie auto-immune a commencé, et chez qui les marqueurs d'auto-immunité indiquent une évolution future vers le diabète insulino-dépendant.
 
Le principe général de ces essais de prévention consiste à administrer, chez les sujets identifiés comme à très haut risque, un traitement freinant ou "gelant" l'agressivité du système immunitaire vis-à-vis des cellules produisant l'insuline. Par définition, puisque ces traitements doivent être expliqués à des sujets à risque mais non malades, ils doivent être sans danger et bien tolérés.
Actuellement, plusieurs études de ce type sont en cours dans le monde : une, en Europe et au Canada, consiste à administrer de la nicotinamide, vitamine susceptible de diminuer la destruction des cellules à insuline ; la seconde, qui a commencé aux Etats-Unis, consiste à administrer de l'insuline à petites doses par voie sous-cutanée, dans l'espoir de mettre au repos les cellules produisant l'insuline et de les rendre ainsi moins sensibles à l'agressivité du système immunitaire.
 
Deux autres études qui utiliseront la même stratégie, sont planifiées, l'une aux Etats-Unis et l'autre en France, à l'initiative du Groupe Français de Dépistage du Diabète. Ces deux essais thérapeutiques viseront à administrer de l'insuline par voie orale chez des sujets à risque d'évolution vers le diabète insulino-dépendant. Dans cette situation, l'insuline ne sera pas utilisée comme une hormone métaboliquement active (elle est détruite dans le tube digestif), mais aura pour fonction de "désensibiliser" le système immunitaire vis-à-vis de cet antigène. Des expériences menées chez l'animal montrent en effet que l'administration d'un antigène par voie orale peut, sous certaines conditions, empêcher le développement de maladies auto-immunes au cours desquelles cet antigène est impliqué.
 
Ces études sont un premier pas vers une véritable prévention du diabète insulino-dépendant. D'autres stratégies de prévention seront probablement développées dans les années futures, comme le montrent les travaux expérimentaux chez l'animal. C'est de l'effort de tous (chercheurs, médecins diabétologues, patients et leurs famille, pouvoirs publiques) que dépend l'espoir de la prévention du diabète insulino-dépendant.

Sylvia Vaisman
Mai 1997 - Texte réactualisé en Août 1999