3. Quelles sont les voies de recherche actuelles ?

Par le professeur Marion Leboyer,
Service de psychiatrie adulte,
Hôpitaux Albert Chenevier et Henri-Mondor, Créteil.
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Les troubles bipolaires sont des maladies fréquentes, qui touchent 1,5 % de la population, soit 500 000 français. Ce sont des maladies chroniques, invalidantes et coûteuses qui figurent parmi les 10 premières maladies génératrices de handicaps et de coûts socio-économiques et leurs causes sont complexes.
Il est essentiel de développer en France la recherche en psychiatrie et l’information sur la maladie, sur les réseaux de soins, les résultats thérapeutiques et les résultats de cette recherche. Il s’agit d’aller plus facilement voir le généraliste ou le psychiatre pour éviter des situations difficiles qui sont la conséquence d’une information insuffisante.

Nous annonçons la naissance d’une nouvelle association, PARI (Psychiatrie : Agir Pour la Recherche et l’Information) qui va réunir l’ensemble des associations de malades pour l’ensemble des pathologies psychiatriques afin de développer l’information pour le grand public et de soutenir la recherche sur les maladies psychiatriques. Un site Internet sera créé, le plus didactique et le plus simple possible, sur lequel vous pourrez trouver les informations, les adresses des centres experts, les outils du diagnostic, les outils du traitement, les adresses des associations, les calendriers des manifestations, etc. L’association a aussi pour objectif de soutenir la recherche insuffisamment développée dans ce pays alors qu’il s’agit de pathologies extrêmement graves et invalidantes.

Quels sont les outils qui permettent de comprendre et de rechercher les mécanismes de ces maladies ?
  
> L’outil épidémiologique cherche à décrire la fréquence des pathologies psychiatriques ainsi que les facteurs environnementaux déclenchants.
> Les outils pharmacologiques comprennent le développement et l’étude de l’action des médicaments.
> L’imagerie cérébrale fait des progrès considérables et permet de mieux connaître les régions du cerveau impliquées dans les symptômes présents dans les différentes pathologies psychiatriques. On sait maintenant que, dans la dépression, il y a un hypo-fonctionnement dans la région préfrontale gauche du cerveau.
> La génétique, elle, a pour but l’identification des facteurs de vulnérabilité génétique en cause dans les troubles bipolaires.

 A quoi sert la psychiatrie génétique ?

> La mise en évidence de facteurs génétiques, prouvant l’existence d’une base biologique pour les maladies psychiatriques, permet de modifier la perception sociale de ces maladies. Il s’agit d’une maladie comme les autres, avec un terrain biologique, et qui se traite avec des médicaments.
> Les progrès de la recherche clinique sont indispensables pour utiliser au mieux l’outil génétique. Nous sommes, en effet, en train d’identifier les différentes formes cliniques de la MMD : on ne parle plus de la maladie maniaco-dépressive mais de troubles bipolaires, des troubles très hétérogènes. Cela nécessite donc d’identifier les différentes formes cliniques, mais aussi d’améliorer les diagnostics.
> La psychiatrie génétique permettra, à moyen ou à long terme, de comprendre les mécanismes génétiques et neurobiologiques qui sous-tendent cette maladie et de développer de nouveaux traitements de plus en plus ciblés.

Quels arguments en faveur d’un terrain génétique dans la maladie maniaco-dépressive ?

Si on compare la fréquence de cette maladie dans la population générale (1/100) et au sein d’une fratrie dont un membre est atteint de maladie maniaco-dépressive (10/100), le risque est multiplié par 10. Cela signifie que des facteurs familiaux entrent en jeux dans le développement de cette maladie. Le poids des facteurs familiaux existe donc bien, mais il est faible. Cependant, si on compare cette augmentation du risque de MMD au sein d’une fratrie avec l’augmentation du risque observée pour d’autres maladies, on observe que les chiffres sont voisins de ceux observés dans les maladies à hérédité complexe comme par exemple, le diabète de type I.
 
Autre stratégie de recherche, les études de jumeaux. Cette stratégie permet de comparer la ressemblance, pour la maladie étudiée, entre des jumeaux dizygotes (qui se ressemblent comme frères et soeurs et ont 50 % de gênes en commun, appelés aussi « faux jumeaux ») et des jumeaux monozygotes (qui ont 100 % de leurs gènes en commun, « vrais jumeaux »). L’ensemble des études faites pour les troubles bipolaires a trouvé une concordance de 69 % pour les jumeaux monozygotes, et de 13 % pour les jumeaux dizygotes. L’augmentation du risque familial est donc pour partie seulement expliquée par des facteurs génétiques, mais pas exclusivement, puisque deux personnes qui ont exactement le même patrimoine héréditaire ne sont pas à 100 % malades. Il y a donc bien des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux qui jouent un rôle dans le déclenchement de la maladie.
La maladie maniaco-dépressive fait donc partie des pathologies à hérédité complexe comme le diabète, les maladies cardio-vasculaires, l’hypertension, l’obésité, l’asthme, etc. Pour toutes ces maladies, il y a interaction de nombreux gènes à effet mineur et de facteurs environnementaux.
On sait aussi que les troubles bipolaires sont extrêmement hétérogènes, sur le plan clinique (symptômes présents au cours de la maladie) mais aussi sur le plan des causes et des facteurs génétiques. Ils ne sont pas déterminés par un seul gène, mais par l’interaction de très nombreux facteurs génétiques et environnementaux.

Comment étudier les facteurs génétiques liés à la MMD ?

Il est essentiel de se servir de la génétique comme d’un outil. Deux stratégies peuvent être utilisées :

> Les stratégies génétiques qui identifient les facteurs de vulnérabilité génétique le font en deux temps. A partir de très grands échantillons de familles avec plusieurs individus atteints, on procède à un criblage du génome. Cela consiste à repérer les régions des chromosomes susceptibles de contenir les facteurs de vulnérabilité génétique. Dans ces régions candidates, on va chercher s’il existe des « gènes candidats » qui codent, a priori, pour un produit impliqué dans les causes de la maladie, notamment ceux impliqués dans le métabolisme des neuromédiateurs . Par exemple, sont considérés comme de bons candidats, les gènes qui jouent un rôle dans la synthèse, la fabrication, le transport ou la dégradation de certains neuromédiateurs (sérotonine, noradrénaline et dopamine) sur lesquels agissent les psychotropes, les antidépresseurs et les neuroleptiques.

> La stratégie de recherche clinique consiste d’une part à identifier des formes cliniques homogènes (dont les symptômes se ressemblent) et plus génétiques de la maladie et d’autre part à rechercher des endophénotypes, c’est à dire des marqueurs de vulnérabilité à la maladie, chez des individus à risque, non malades mais ayant un lien de parenté proche avec des malades.
Les stratégies génétiques : de très nombreuses études de criblage du génome ont été réalisées sur de grands échantillons de population dans différents pays et ont permis de repérer différentes régions du génome susceptibles de contenir ces facteurs de vulnérabilité génétique. Dans ces régions, ont été repérés des « gènes candidats », dont on a pu montrer qu’il existait une association entre certaines formes de ces gènes et les troubles bipolaires, en les étudiant sur une population de malades comparée à une population témoin.
 
Les stratégies cliniques visent essentiellement à identifier chez les patients des formes cliniques homogènes et plus génétiques de la maladie. On recherche chez les malades des critères cliniques qui permettent de repérer des formes homogènes de la maladie comme l’âge de début du premier épisode dépressif ou maniaque ou l’existence de tentatives de suicide. Un indicateur aussi simple que l’âge de début a permis d’identifier trois formes de la maladie : une forme à début précoce (adolescence) qui concerne environ 30% des malades maniaco-dépressifs, une forme à début intermédiaire (entre 20 et 30 ans) qui touche 50% des malades et une forme à début tardif (45-50 ans) présente dans 20% des cas. Nous avons également pu montrer que ces différentes formes de MMD présentent des tableaux cliniques différents (ensemble des symptômes) et qu’elles ont probablement des origines, notamment génétiques, spécifiques. On sait aujourd’hui que la maladie maniaco-dépressive à début précoce est une forme clinique homogène, caractérisée par un handicap important, de nombreux troubles associés (troubles anxieux, alcoolisme, présence d’épisodes délirants) et un risque familial élevé de développer la maladie.

Pour la première fois, un mode de transmission de cette forme clinique de la MMD a été identifié. Il est probablement déterminé par un gène majeur avec une composante polygénique (plusieurs gènes influençant la survenue de la maladie). Pour cette forme spécifique, il sera sans doute possible d’identifier plus vite des facteurs de vulnérabilité en faisant des études génétiques.

> La recherche de marqueurs de vulnérabilité
Chez des sujets à risques, ayant un lien de parenté avec des malades mais n’étant pas eux-mêmes atteints par la maladie, on peut utiliser différents outils pour repérer des facteurs de vulnérabilité comme l’électrophysiologie, la biologie, les tests cognitifs, l’imagerie. Cette stratégie de recherche, qui permettra d’identifier les différents composants de la maladie, est en pleine expansion. En effet, on ne cherche plus à identifier le ou les gènes qui sous-tendent cette maladie, mais les gènes de vulnérabilité aux différentes composantes de la maladie également appelés endophénotypes.

Les troubles bipôlaires, en conclusion

Les troubles bipolaires font partie des maladies à hérédité complexe, déterminées par des facteurs de vulnérabilité génétiques et environnementaux. L’existence de ce terrain génétique est un formidable espoir pour comprendre ces maladies et les “déstigmatiser”, en faire des maladies comme les autres. La génétique permettra d’accéder aux causes de ces maladies, d’identifier des formes cliniques homogènes et probablement de trouver des traitements plus ciblés.