Les causes de la dépression sont encore très mal connues. Elles se répartissent artificiellement en psychiques (rattachant les symptômes à une mémoire affective traumatique), biologiques (rattachant le trouble soit à des altérations cérébrales, soit à une programmation génétique), psychosociales (rattachant le syndrome à des conditions environnementales). Cependant, c’est de plus en plus un déterminisme plurifactoriel qui semble faire consensus, s’appuyant sur l’intrication de plusieurs mécanismes étiologiques, même si certains d’entre eux peuvent être dominants. Par exemple, les facteurs biologiques et psychosociaux peuvent affecter l’expression génique, de même que les facteurs biologiques et génétiques peuvent avoir une incidence sur la réponse à l’environnement psychosocial.
La recherche de causes biochimiques a également pour elle de nombreux arguments. D’abord, le rythme régulier de certaines rechutes, indépendamment des circonstances, laisse suggérer un dérèglement biologique. L’existence de syndromes dépressifs lors de maladies générales (maladies endocriniennes, lésions cérébrales) provoquant des changements biologiques milite également en faveur de l’argument biologique. Enfin, la mise en évidence de l’impact des antidépresseurs sur les neurotransmetteurs cérébraux démontre indubitablement que leur efficacité est liée à une étiologie biologique. Plusieurs hypothèses sont avancées : les dépressions seraient consécutives à des perturbations de la transmission chimique cérébrale (ou neurotransmission) ; elles résulteraient d’une substance chimique se liant à des récepteurs fonctionnels (les ligands) et régulant l’humeur ; elles constitueraient des complications de maladies endocriniennes affectant la thyroïde, les cortico-surrénales, les glandes sexuelles ; elles résulteraient de fluctuations chronobiologiques placées sous l’influence de l’hypothalamus. Aucune de ces hypothèses ne peut être actuellement écartée.
La recherche de facteurs génétiques de vulnérabilité s’appuie sur les récents progrès de la biologie moléculaire qui, depuis les années 80, ont permis de déterminer la localisation chromosomique de certaines maladies et de certains constituants génétiques présidant à l’élaboration et au fonctionnement de systèmes biologiques. On sait donc aujourd’hui que les maladies psychiatriques ont une hérédité complexe due à l’interaction d’un terrain génétique avec des facteurs environnementaux. Depuis 1987, pas moins de 25 localisations différentes ont été suggérées pour la maladie maniaco-dépressive. Certaines recherches ont montré l’implication du chromosome sexuel X dans la transmission de certains sous-groupes de maladies dépressives (en association avec la transmission du daltonisme). Le chromosome 11 a également été incriminé dans la transmission de la maladie maniaco-dépressive bipolaire, à partir d’études réalisées dans la population des Amish, secte protestante fermée, vivant dans le comté de Lancaster aux États-Unis. L’étude des gènes de cette population montre un lien possible entre la localisation d’un des gènes de la maladie maniaco-dépressive bipolaire et deux autres marqueurs génétiques situés sur le bras court du chromosome 11. La maladie maniaco-dépressive à début précoce et avec un profil clinique et thérapeutique particulier serait souvent associée à un risque familial beaucoup plus élevé que les formes à début tardif. En outre, plusieurs arguments suggèrent que les conduites suicidaires liées à cette maladie pourraient être sous-tendues par un déficit en sérotonine. « À long terme, l’identification des facteurs de vulnérabilité génétique devrait avoir un impact considérable en psychiatrie dans la mesure où elle devrait améliorer la compréhension des anomalies du fonctionnement cérébral à l’origine des maladies mentales. D’ores et déjà, les stratégies cliniques s’appuyant sur l’identification des facteurs génétiques de vulnérabilité ont fourni des résultats prometteurs. Le temps du tout-génétique ou du tout-environnemental est clos et la complexité des maladies psychiatriques est aujourd’hui admise par tous », conclut le Pr Marion Leboyer, professeur de psychiatrie et chercheur à l’unité Inserm U.513 « Neurobiologie et psychiatrie ».
L’interaction des facteurs environnementaux avec les facteurs génétiques semble également jouer un rôle majeur : les événements traumatiques précoces pourraient prédisposer aux ruptures dépressives à l’âge adulte. Ainsi, des antécédents de perte d’un parent (séparation ou décès) sont plus fréquents chez les personnes déprimées que chez les personnes non déprimées. De la même manière, la succession d’événements de vie douloureux précède souvent l’apparition d’un épisode dépressif ; elle est considérée alors comme un facteur déclenchant décisif. Plus globalement, de nombreux facteurs d’environnement sociaux ou affectifs favoriseraient les effets pathogènes consécutifs à des événements de vie douloureux. La dépression semble survenir par l’addition de facteurs prédisposants liés à l’enfance et de facteurs déclenchants liés à l’existence récente.
A cet égard, plusieurs théories psychanalytiques sont avancées, autour de la vulnérabilité du sujet, réactionnelle à des pertes, des deuils, des frustrations, des préjudices, des expériences infantiles traumatiques. Pour K. Abraham, la dépression est issue d’une incapacité à aimer, accompagnée d’un sentiment de culpabilité, qui pousse le sujet à retourner ses tendances sadiques contre lui-même. Pour S. Freud, la « mélancolie » est ambiguë car le sujet n’est pas conscient de l’objet qu’il a perdu et ne peut réinvestir ses affects vers un objet extérieur. C’est pourquoi, écho symbolique de l’inconscient, elle doit être comprise comme le retour de la libido du monde extérieur vers le sujet. Pour M. Klein, la dépression serait une réactivation, déclenchée par certains événements, des ambiguïtés affectives éprouvées lors du développement de l’enfant (amour/agressivité à l’égard du monde et de lui-même).
Globalement, pour la psychanalyse, les carences affectives précoces, avec leur cortège de perte, de séparation et de régression, sont une détermination fondamentale des dépressions adultes.