Transplantation d'organes

 


3. Quels sont les différents types de greffes ?

Les termes de "greffe" et de "transplantation" sont utilisés indifféremment. On en distingue trois types.

L’autogreffe consiste à transférer un greffon prélevé chez le receveur lui-même. Il s’agit, par exemple, du transfert, chez le même individu, d’un rein de sa situation normale dans la région lombaire, vers un emplacement placé plus bas dans la région iliaque. Cette intervention est parfois utile pour sauver un rein dont l’abouchement normal dans l’aorte est menacé d’obstruction. Ce type de transplantation "isogénique" ne soulève que des problèmes chirurgicaux. Il peut encore s’agir, dans le cadre d’une intensification thérapeutique de maladies malignes, d’une injection de cellules souches hématopoïétiques autologues de la moelle osseuse ou du sang périphérique, prélevées et retransfusées chez le malade après congélation et cryopréservation.
L’allogreffe est une transplantation entre deux individus génétiquement différents mais de la même espèce, par exemple de souris à souris ou d’homme à homme (jumeaux monozygotes exclus).
La xénogreffe se définit comme une transplantation entre espèces différentes, par exemple de la souris au rat ou de l’animal (singe, porc …) à l’homme
 

Greffe d’organes, de tissus, de cellules souches

La greffe d’organes constitue une procédure thérapeutique lourde et complexe qui vise à suppléer le fonctionnement défaillant d’un organe. Elle concerne aujourd’hui l’allogreffe et peut-être demain la xénogreffe. Le dysfonctionnement de l’organe peut être dû soit à l’évolution d’une maladie chronique, soit à un épisode aigu, soit à l’apparition d’une tumeur. Le pronostic vital peut parfois être menacé. Le bénéfice majeur attendu est donc en premier lieu la restauration de la fonction de l’organe (voire la survie, par exemple dans le cadre dit de "super-urgent" de l’hépatite fulminante) et, par la suite, le maintien de la fonction par le contrôle des risques et l’amélioration de la qualité de vie (restauration des capacités physiologiques, psychologiques et relationnelles, reprise du travail, possibilité de grossesses). Le volume des indications potentielles ayant considérablement augmenté par rapport à la disponibilité des organes, les équipes sont dans l’obligation aujourd’hui de se poser, préalablement à chaque greffe, un certain nombre de questions : Quel patient transplanter ? Et à quel moment proposer la transplantation ? A quels critères doit répondre l’organe à transplanter ? Ces questions visent à faire de l’indication non seulement une réponse à la pénurie d’organes mais un facteur déterminant d’amélioration de la qualité des greffes. Les principales contre-indications sont, chez le donneur, l’existence d’une maladie systémique ou néoplasique générale évolutive ou d’une infection active, ainsi que l’âge, qui doit être inférieur à 65 ans pour le rein et à 60 ans pour les autres organes, chez le receveur, une intolérance au traitement immunosuppresseur.
Les greffes de tissus concernent de nombreux patients. Les allogreffes de tissus sont essentiellement représentées par les greffes de cornées (2.000 par an en France), d’os (et des autres tissus appartenant à l’appareil locomoteur – tendons, ligaments, aponévroses), de peau, de valves cardiaques et de vaisseaux. Toutes ces greffes sont largement utilisées depuis plusieurs années et ont fait l’objet de nombreux travaux expérimentaux. Contrairement aux greffes d’organes, les allogreffes de tissus ne font pas l’objet de réactions de rejet. Les activités liées à ces greffes constituent une entité homogène : prélèvement, réception dans une banque de tissus, préparation, validation, conservation. La banque de tissus assure la sécurité des tissus, leur traçabilité et leur distribution sur la base du respect des bonnes pratiques de laboratoire et des règles éthiques (cadre réglementaire de la loi de bioéthique de 1994). En France, c’est environ 15.000 greffons qui sont prélevés par an (300.000 aux Etats-Unis). Les indications sont des indications soit vitales (greffes cutanées chez le grand brûlés, infection de prothèse aortique ou valvulaire), soit visant à restaurer une fonction essentielle. En ce qui concerne les greffes de cornées non inflammatoires, le taux de réussite est de 95 %.
Les greffes de cellules souches hématopoïétiques concernent les cellules du sang périphérique, de la moelle osseuse et du sang placentaire (3.000 par an en France) et font aujourd’hui partie de l’arsenal thérapeutique des maladies hématologiques et des cancers. Elles sont destinées aux receveurs atteints de différentes formes de leucémies, lymphomes ou cancers métastasiques résistants aux autres formes de traitements, soit pour leur apporter la partie manquante de leur tissu hématopoïétique (en cas de déficits immunitaires congénitaux ou d’aplasies médullaires), soit pour reconstituer leur tissu hématopoïétique détruit par une thérapeutique très intensive visant à éradiquer la maladie initiale.
Les autogreffes sont intégrées au schéma thérapeutique de nombreuses hémopathies ou tumeurs solides et représentent aujourd’hui 80 % des indications oncologiques. La moelle osseuse est prélevée, congelée après élimination des cellules tumorales ; le malade est traité par radiothérapie et/ou chimiothérapie puis réinjecté avec sa propre moelle. Les délais de reconstitution sont comparables à ceux de l’allogreffe et il n’y a pas de réaction de greffon contre l’hôte. La pratique de l’allogreffe reste encore une pratique difficile et limitée. Elle peut s’adresser soit à des nourrissons atteints de diverses formes de déficits immunitaires sévères, dont le système immunitaire peut être reconstitué par apport de cellules souches de la moelle osseuse d’un germain HLA identique ou d’un autre donneur histocompatible (délais de reconstitution de 1 à 2 ans), soit le plus souvent, à des patients de moins de 55 ans atteints de leucémies aiguës ou de myéloïdes chroniques. D’autres cellules d’origine humaine sont également utilisées (cellules modifiées in vitro par transgenèse, cellules dendritiques différenciées in vitro et chargées de peptides). La thérapie cellulaire peut aussi s’intégrer dans des organes bioartificiels (hépatocytes humains dans les foies bioartificiels).


 
Quels sont les risques ?

Il faut d’abord savoir que les risques des transplantations peuvent être liés soit au receveur, soit au donneur. Par exemple, les nourrissons et les personnes âgées sont des receveurs à haut risque. De même, les donneurs porteurs de cicatrice d’infection sont également potentiellement à risque. Cependant, chaque étape de la greffe comporte des risques spécifiques : le processus amont mettant en oeuvre le prélèvement, la conservation, le transport et la transformation du greffon est soumis à une réglementation stricte ; la greffe elle-même pose encore d’importants problèmes de transmission d’infections et des problèmes immunologiques (rejet du greffon) ; enfin, après la greffe, les complications sont d’ordre immunologique et proviennent essentiellement de l’utilisation des médicaments immunosuppresseurs, les complications chirurgicales étant devenues mineures.
 
Le prélèvement, la conservation, le transport et la transformation des greffons font l’objet de règles de Bonnes Pratiques dans le cadre réglementaire européen d’une démarche qualité. La possibilité de conservation prolongée des tissus dans des banques permet d’envisager des techniques de sécurisation après prélèvement : l’inactivation des tissus chaque fois que cela est possible, la mise en quarantaine des tissus ou cellules provenant de donneurs vivants ou d’un prélèvement multi-organes (le "témoin" donneur vivant ou receveur d’organes est re-testé 4 mois plus tard et le greffon est "libéré" si les sérologies sont négatives).
 
Le rejet du greffon reste le risque majeur. Or, la compatibilité donneur-receveur, si elle est simple en ce qui concerne le groupe sanguin (système ABO), fait en revanche encore l’objet de nombreuses recherches en ce qui concerne le complexe majeur d’histocompatibilité (système HLA), principal mécanisme impliqué dans le succès ou l’échec des greffes. Lorsqu’une cellule est introduite dans un organisme, elle y est reconnue comme étrangère. L’organisme receveur produit alors des anticorps et des leucocytes (globules blancs qui reconnaissent les antigènes HLA du donneur et détruisent les cellules qui les portent). Ce phénomène naturel de rejet bénéfique lorsqu’il s’agit d’un microbe, est bien sûr extrêmement dommageable lorsqu’il s’agit d’un organe transplanté. Dans le cas des transplantations, la réaction immunologique du receveur dirigée contre les antigènes portés par le greffon est induite par les lymphocytes T CD4 et CD8 du receveur (les lymphocytes sont des cellules qui jouent un rôle déterminant dans les processus immunitaires de l’organisme), qui vont provoquer des lésions tissulaires caractéristiques et perturber les fonctionnements du greffon. Cette réaction prend d’abord la forme d’une multiplication des cellules T, dont la fonction est de reconnaître le greffon, puis d’un développement des lymphocytes T cytotoxiques, dont le rôle est de détruire les cellules du greffon étranger. Enfin, les lymphocytes T, au contact du greffon, sécrètent des cytokines (interféron y et TNF (Tumor Necrosis Factor) y) et des chimiokines, et rejettent le greffon. Ce rejet est dit "aigu". Ces crises interviennent en général dans le courant de la deuxième semaine ou dans les premiers mois suivant la greffe. Elles ont une incidence de 30 à 50 % et sont réversibles avec un traitement adapté. Une autre forme de rejet est le rejet dit "chronique", c’est-à-dire la dégradation progressive et totale de la fonction de l’organe transplanté. Le résultat de cette altération est la constitution de fibroses et de lésions vasculaires entraînant, à terme, la perte du greffon. Les mécanismes de rejet (en particulier ceux des réactions inflammatoires, chroniques et fibrosantes) sont encore mal connus.
 
La transmission d’infections et de tumeurs pose également un problème central en matière de transplantation à partir d’un donneur en état de mort encéphalique et les infections virales sont fréquentes et particulièrement redoutables. Dans le cas de greffes d’organes, les risques infectieux sont mineurs et portent sur deux grandes classes de virus : les virus Herpès et les virus Papillome. Parmi les virus Herpès, le cytomégalovirus et les Herpès de type 1 et 2 sont actuellement contrôlés par des chimiothérapies antivirales (ce qui n’est pas le cas pour l’infection par le virus d’Epstein Barr – EBV). Or, 90 % des individus adultes sont porteurs de l’EBV ; on ne peut donc éliminer ces sujets des donneurs potentiels. Globalement, l’infection virale liée à la greffe d’organes peut entraîner des cancers à moyen terme (1 à 10 ans) : ainsi, l’EBV peut provoquer des lymphomes, le virus Herpès 8 peut être responsable du sarcome de Kaposi (qui n’est actuellement sensible à aucun traitement), les Human Papilloma Virus (HPV) peuvent être à l’origine de cancers génitaux et cutanés. Ces cancers viroinduits doivent faire l’objet d’une surveillance systématique, ainsi que d’une prévention contre les effets des rayons ultra-violets (l’irradiation constitue elle-même un co-facteur majeur de risque de cancer cutané). Dans le cas des allo- ou des autogreffes de cellules souches, le risque se situe surtout au niveau des infections consécutives à l’aplasie : infections fongiques (candidose ou aspergillose) et septicémies (qui nécessitent l’isolement du patient).
 
Il faut cependant souligner que si le risque relatif de la survenue de ces infections augmente avec les transplantations, il n’en reste pas moins faible au regard du nombre de transplantations réalisées. L’utilisation de marqueurs permet de reconnaître l’état du greffon. D’un point de vue microbiologique, le Sida et les hépatites B et C constituent également des risques majeurs contre lesquels il n’existe encore aucun traitement satisfaisant. C’est pourquoi des mesures réglementaires européennes ont été prises pour leur dépistage.
 
L’utilisation de médicaments immunosuppresseurs est l’une des causes majeures des complications post-greffe. Destinés à diminuer l’intensité des réactions immunologiques de l’organisme contre le greffon, ces médicaments ne sont jamais sans risque. C’est pourquoi leur prescription obéit à des stratégies thérapeutiques de recherche du risque minimum au sein d’un rapport optimal bénéfice/risque (les possibilités d’alternative_voir chapitre suivant_ à la transplantation sont donc d’abord toujours recherchées). Dans la mesure où ces traitements associent généralement une bi- ou une tri-thérapie par corticoïdes, azathioprine et un inhibiteur de la calcineurine (ciclosporine ou FK 506), les effets secondaires propres à chacun sont nombreux et sévères. Ainsi, la corticothérapie, utilisée à forte dose en phase aiguë, induit des risques osseux importants (comme l’ostéonécrose des têtes fémorales, l’ostéoporose, des tassements vertébraux), ainsi que des risques d’obésité, de diabète, d’altérations cutanées, de cataractes ; l’azathioprine peut entraîner une diminution des leucocytes ; la ciclosporine, systématiquement associée en raison du caractère relativement spécifique et important de son effet immunodépresseur, provoque des effets difficiles à gérer (variables selon les individus), notamment d’insuffisance rénale, d’hypertension artérielle, d’hirsutisme et de tremblements, ainsi que certains signes neurologiques. En outre, le FK 506 provoque une insuffisance rénale, les antimétabolites des insuffisances médullaires avec leucopénie, ainsi que des diarrhées. Mais l’alternative à ces effets secondaires est le risque de rejet qui, dans certains cas peut signifier la mort.
 
Les complications de la chirurgie sont relativement rares (moins de 10 % des cas) et sont généralement rencontrées en phase initiale de greffe : sténoses de l’artère rénale ou de l’uretère dans les transplantations rénales, hémorragie intra-abdominale, thrombose de l’artère hépatique, complications biliaires, ischémie dans les transplantations hépatiques, défaillance cardiaque globale ou droite isolée dans les transplantations cardiaques ; elles peuvent parfois entraîner la nécessité de pratiquer une nouvelle transplantation.

 

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