Diabètes

 


3. Existe-t-il une prédisposition au diabète ?

Le diabète est d'origine multifactorielle et polygénique, c'est-à-dire qu'il s'agit d'une maladie génétiquement déterminée par l’interaction d'anomalies de plusieurs gènes, mais qui ne s'expriment qu'en présence de facteurs environnementaux favorisant.
 
Le caractère familial du diabète de type 1 et de la plupart des diabètes de type 2 est connu de longue date. Mais leur apparition semble de plus en plus favorisée par des circonstances extérieures telles que l'alimentation, le mode de vie, voire même certaines infections virales.

L'identification des facteurs d'environnement

Des études épidémiologiques de grande ampleur sont menées un peu partout dans le monde. Notamment en Sardaigne, où l'incidence du diabète insulino-dépendant est l'une des plus importantes de la planète, à égalité avec la Finlande : 35 cas pour 100.000 personnes, contre 6 à 7 pour 100.000 dans l'hexagone.
 
Depuis trois ans, la quasi-totalité des grossesses de l'île fait l'objet d'un suivi particulier. Et comme on soupçonne depuis longtemps quelques virus d'engendrer une susceptibilité au développement du diabète de type 1, des prélèvements de sang sont systématiquement réalisés au niveau du cordon ombilical. Attentivement analysés en laboratoire, ils devraient permettre d'identifier les femmes enceintes infectées par ces virus. On pourra ainsi vérifier d'ici 25 à 30 ans si leur progéniture est ou non touchée par la maladie. Cette enquête de longue haleine sera progressivement étendue à toute l'Europe, à 200.000 autres nouveau-nés italiens dans un premier temps, puis à la Suède, l'Allemagne, l'Espagne et la France.
 
Des travaux analogues sont menés pour vérifier si certaines substances, éventuellement même d'origine alimentaire, ne pourraient pas être également incriminées. Les protéines du lait de vache par exemple sont aujourd'hui suspectées, sans que rien ne permette encore d'affirmer leur responsabilité.
 
Pour le diabète de type 2, il a en outre déjà été prouvé que l'état nutritionnel (obésité) et le comportement (sédentarité) sont fortement en cause dans la révélation du diabète, mais sans doute aussi dans le déclenchement du processus pathogène qui conduit à l'intolérance au glucose (sucre) et à l'hyperglycémie chez les individus prédisposés.
 
La recherche des gènes impliqués

Les récents progrès de la biologie moléculaire ont permis aux chercheurs d'établir des cartes génétiques et physiques précises du patrimoine héréditaire humain. Elles constituent un formidable outil pour identifier les gènes de prédispositions aux maladies.
 
Vu l'immensité de notre génome (100.000 gènes environ auxquels il faut ajouter de nombreuses séquences muettes), la "chasse aux gènes" ne peut se faire au hasard.
 
La stratégie la plus utilisée est celle des gènes candidats, qui consiste à rechercher les gènes dont les produits sont potentiellement en cause dans la maladie, puis à vérifier leur responsabilité et élucider les mécanismes physiopathologiques impliqués.
 
Mais pour ce faire, encore faut-il au préalable disposer de matériel génétique de plusieurs individus malades appartenant à la même famille, afin de s'assurer qu'une anomalie génétique donnée est bien transmise d'une génération à l'autre en même temps que la maladie. La constitution de banques d'ADN de familles dont plusieurs membres sont atteints est donc un préalable indispensable.
 
La France est très active en ce domaine puisqu'elle possède la plus grande "banque" mondiale d'échantillons d'ADN de familles de diabétiques. Basée désormais à l'Institut Pasteur de Lille, celle-ci a été constituée dans le cadre d'une étude lancée en 1990 : "200 familles contre le diabète". Chaque famille volontaire doit fournir un peu de sang de chacun des parents, de leurs enfants, mais aussi de leurs tantes, cousins, nièces, etc. Ces prélèvements sont nécessaires pour extraire puis étudier l'ADN. Le centre dispose actuellement de données concernant quelques 2.550 individus appartenant à plus 450 familles.
 
Les premiers résultats sont prometteurs, puisque plusieurs gènes intervenant dans le déterminisme du diabète de type 2 ont été identifiés.
 
Gène de la glucokinase
Cette enzyme, qui joue un rôle clé dans le maintien de la glycémie normale, est exprimée spécifiquement dans le foie et les cellules bêta. Elle participe en effet à la captation du glucose (sucre) par les cellules du foie et à la libération de l'insuline par le pancréas en réponse au glucose. Une anomalie de ce gène a été mise en évidence dans 50% d'un diabète particulier : MODY, une forme minoritaire de diabète de type 2 (moins de 5% des patients) qui affecte des sujets jeunes (avant 25 ans).
 
Gène du glucagon
Cette hormone intervient dans la régulation de la glycémie en contrôlant la production de glucose par le foie et en régulant la sécrétion d'insuline. Elle agit sur les cellules par l'intermédiaire d'un récepteur situé dans la membrane, dont le gène est localisé sur le chromosome 17. Une mutation de ce gène serait impliquée dans l'apparition de certains diabètes (10 familles de la banque française d'ADN).
 
Récepteur des sulfamides
Une mutation du gène gouvernant la synthèse des récepteurs des sulfamides serait impliquée dans quelques anomalies de la synthèse de l'insuline.
 
Gène de la région de la phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)
La PEPCK est une enzyme qui intervient dans la production de glucose (sucre) par le foie. Régulée par l'insuline, son activité diminue lorsque la glycémie s'accroît. Un gène du diabète de type 2 survenant relativement précocement (avant 45 ans) serait localisé dans la région de la PEPCK (sur le chromosome 20), bien qu'aucune mutation du gène même de la PEPCK n'ait pu être jusqu'à présent trouvée.
 
Gène de la glycogène-synthase
Le muscle est le site principal de l'insulino-résistance dans le diabète de type 2, qui se traduit notamment par une diminution du stockage du glucose sous forme de glycogène. Une mutation de ce gène diminuerait la sensibilité de l'enzyme à l'insuline et donc limiterait le stockage du glucose au niveau du muscle.
 
ADN mitochondrial
Les mitochondries sont des organites cellulaires qui possèdent leur propre petit patrimoine héréditaire et qui permettent aux cellules d'utiliser l'oxygène. Des anomalies de leur ADN ont été identifiées chez des patients présentant un diabète transmis par la mère et souvent associé à une surdité (2% des diabètes dans les familles de la banque française d'ADN).
 
La découverte de ces gènes devrait permettre de dépister les personnes susceptibles de développer un diabète dans les années à venir, et donc d'envisager des mesures préventives. La compréhension de leur rôle pourrait de même déboucher sur la mise au point de nouveaux médicaments qui inhiberaient, ou au contraire stimuleraient, leur activité.
 
 
Les facteurs de susceptibilité au diabète de type 1 commencent à être identifiés commencent à être identifiés

Le diabète de type 1, diabète insulino-dépendant, est une maladie peu héréditaire : 10% des cas seulement sont familiaux. Il n'empêche qu'il existe une prédisposition d'origine génétique à cette affection.
Cette prédisposition est nécessaire mais elle ne suffit pas : d'autres facteurs, en particulier d'environnement, participent au déclenchement de la maladie auto-immune.
L'existence de cette susceptibilité génétique est suggérée par la fréquence plus élevée (environ 5%) des sujets diabétiques de type 1 parmi les frères et soeurs d'un diabète de type 1.
Cette fréquence, même si elle est faible, est environ 20 fois supérieure au risque qui existe dans la population générale (de l'ordre de 0,2%).
Ces dernières années, des études de même nature que celles qui ont été menées pour le diabète de type 2 ont été faites pour le diabète de type 1 : des familles regroupant plusieurs cas de diabète de type 1 ont été étudiées de manière systématique de façon à localiser les gènes qui portent cette susceptibilité.
 
Une des surprises apportées par ces études a été de constater qu'un grand nombre de régions génétiques, de l'ordre d'une douzaine, participent à la susceptibilité du diabète de type 1.
 
Gène HLA
Le rôle des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité humain, rapport entre les tissus d'un donneur et d'un receveur permettant la réussite d'une greffe de l'un à l'autre, était en fait déjà connu. Ces gènes codent des protéines, qui sont directement impliquées dans la reconnaissance des antigènes par le système immunitaire. Certains de ces gènes, en particulier parmi les gènes DR et DQ du système HLA, sont des gènes de susceptibilité au diabète de type 1.
Ainsi, 90 % environ des sujets diabétiques de type 1 sont HLA DR3 ou DR4.
Cependant, cette susceptibilité ne suffit pas puisque, dans la population générale seul un petit pourcentage des sujets qui sont DR3 ou DR4 deviendront diabétiques.
 
La région promotrice du gène de l'insuline
L'insuline, bien que faisant défaut au cours du diabète insulino-dépendant, n'est pas anormale dans sa structure. Cependant, la région du gène de l'insuline qui régule le niveau de production de l'hormone (ce que l'on appelle la région promotrice) n'est pas identique d'un individu à l'autre (on appelle cela un polymorphisme). Très récemment il a été montré qu'un polymorphisme de la région promotrice du gène de l'insuline est associé au diabète de type1.
Les mécanismes par lesquels ce polymorphisme intervient ne sont pas encore connus de façon certaine, mais il est à présent possible d'identifier les individus porteurs du polymorphisme de susceptibilité.
 
Le gène CTLA4
La protéine CTLA4 est une molécule extrêmement importante dans la régulation des réponses immunitaires. Son gène est aussi le siège d'un polymorphisme, qui pourrait expliquer pourquoi certains individus sont plus exposés que d'autres à développer des maladies auto-immunes comme le diabète insulino-dépendant.
 
Comme nous l'avons indiqué plus haut, il reste encore beaucoup de régions de susceptibilité au diabète de type 1 à identifier. Cependant, on considère actuellement que la région HLA représente environ 40% de la susceptibilité au diabète de type 1 et que la région du gène de l'insuline représenterait environ 10% de cette susceptibilité.
Par ailleurs, il est dès à présent possible, parmi les frères et les soeurs d'un sujet diabétique insulino-dépendant, d'identifier, grâce au typage HLA, le niveau de risque de développer un diabète insulino-dépendant pour ces frères et soeurs : les sujets qui sont HLA identiques au diabétique insulino-dépendant ont un risque de l'ordre de 15% de développer eux-même un diabète, ceux qui sont HLA semi-identiques ont un risque de l'ordre de5%; en revanche, ceux qui sont HLA différents de leur frère ou soeur diabétique insulino-dépendant ont un risque de l'ordre de 1% seulement de devenir eux-mêmes diabétiques un jour.

 

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